Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin-II-antagonister, vanlig.

ATC-kod: C09C A04.verkningsmekanism: Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II-receptor (typ AT1) antagonist. Det förväntas blockera alla effekter av angiotensin-II medierade av AT1-receptorn, oavsett källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen av angiotensin-II (AT1)-receptorerna resulterar i ökningar av plasmareninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en minskning av plasmaaldosteronkoncentrationen. Serumkaliumnivåerna påverkas inte signifikant av enbart irbesartan vid rekommenderade doser. Irbesartan hämmar inte ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och även bryter ner bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan kräver ingen metabolisk aktivering för sin aktivitet.

klinisk effekt:

hypertoni

Irbesartan sänker blodtrycket med minimal förändring i hjärtfrekvensen. Minskningen av blodtrycket är dosrelaterat för doser en gång om dagen med en tendens till platå vid doser över 300 mg. Doser på 150-300 mg en gång dagligen sänker blodtrycket i liggande eller sittande läge vid dalvärdet (dvs. 24 timmar efter dosering) med i genomsnitt 8-13/5-8 mm Hg (systoliskt/diastoliskt) större än de som är associerade med placebo.

Toppreduktion av blodtrycket uppnås inom 3-6 timmar efter administrering och den blodtryckssänkande effekten bibehålls i minst 24 timmar. Vid 24 timmar var blodtryckssänkningen 60-70% av motsvarande toppdiastoliska och systoliska svar vid rekommenderade doser. Dosering en gång dagligen med 150 mg gav dalvärde och medelvärde på 24 timmars svar liknande dosering två gånger dagligen på samma totala dos.

den blodtryckssänkande effekten av Irbesartan är uppenbar inom 1-2 veckor, med maximal effekt 4-6 veckor efter behandlingsstart. De antihypertensiva effekterna bibehålls under långvarig behandling. Efter avslutad behandling återgår blodtrycket gradvis mot baslinjen. Rebound hypertoni har inte observerats.

de blodtryckssänkande effekterna av irbesartan och diuretika av tiazidtyp är additiva. Hos patienter som inte kontrolleras tillräckligt med enbart irbesartan resulterar tillägg av en låg dos hydroklortiazid (12, 5 mg) till irbesartan En gång dagligen i en ytterligare placebojusterad blodtryckssänkning vid dalvärdet 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk).effekten av Irbesartan påverkas inte av ålder eller kön. Såsom är fallet med andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet, har svarta hypertensive patienter märkbart mindre svar på irbesartan som monoterapi. När irbesartan administreras samtidigt med en låg dos hydroklortiazid (t.ex. 12, 5 mg dagligen), närmar sig det antihypertensiva svaret hos svarta patienter det hos vita patienter.

det finns ingen kliniskt viktig effekt på urinsyra i serum eller urinsyrasekretion.

pediatrisk population

blodtryckssänkning med 0, 5 mg/kg (låg), 1, 5 mg / kg (medium) och 4.5 mg/kg (höga) måltitrerade doser av irbesartan utvärderades hos 318 hypertensiva eller riskfyllda barn och ungdomar i åldern 6 till 16 år under en treveckorsperiod. Vid slutet av de tre veckorna var den genomsnittliga minskningen från baslinjen i den primära effektvariabeln, dalvärdet för sittande systoliskt blodtryck (SeSBP) 11,7 mmHg (låg dos), 9,3 mmHg (medeldos), 13,2 mmHg (hög dos). Ingen signifikant skillnad var uppenbar mellan dessa doser. Justerad genomsnittlig förändring av dalvärdet för sittande diastoliskt blodtryck (SeDBP) var följande: 3,8 mmHg (låg dos), 3.2 mmHg (medeldos), 5,6 mmHg (hög dos). Under en efterföljande tvåveckorsperiod, där patienterna re-randomiserades till antingen aktivt läkemedel eller placebo, hade patienter som fick placebo ökningar på 2, 4 och 2, 0 mmHg i SeSBP och SeDBP jämfört med +0, 1 respektive -0, 3 mmHg-förändringar hos dem som fick alla doser av irbesartan (se Avsnitt 4.2).

hypertoni och typ 2-diabetes med njursjukdom

”Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)” visar att irbesartan minskar progressionen av njursjukdom hos patienter med kronisk njurinsufficiens och öppen proteinuri. IDNT var en dubbelblind, kontrollerad, morbiditets-och mortalitetsstudie som jämförde Irbesartan, amlodipin och placebo. Hos 1 715 hypertensiva patienter med typ 2-diabetes, proteinuria 900 mg/dag och serumkreatinin i intervallet 1, 0-3, 0 mg/dl undersöktes Irbesartans långsiktiga effekter (i genomsnitt 2, 6 år) på progressionen av njursjukdom och dödlighet av alla orsaker. Patienterna titrerades från 75 mg till en underhållsdos på 300 mg Irbesartan, från 2, 5 mg till 10 mg amlodipin eller placebo som tolererat. Patienter i alla behandlingsgrupper fick vanligtvis mellan 2 och 4 antihypertensiva medel (t.ex. diuretika, betablockerare, alfablockerare) för att nå ett fördefinierat blodtrycksmål på 135/85 mmHg eller en 10 mmHg minskning av systoliskt tryck om baslinjen var > 160 mmHg. Sextio procent (60%) av patienterna i placebogruppen nådde detta målblodtryck medan denna siffra var 76% respektive 78% i irbesartan-respektive amlodipingrupperna. Irbesartan minskade signifikant den relativa risken i det primära kombinerade effektmåttet för fördubbling av serumkreatinin, terminal njursjukdom (ESRD) eller total mortalitet. Cirka 33% av patienterna i irbesartangruppen nådde det primära renala sammansatta effektmåttet jämfört med 39% och 41% i placebo-och amlodipingrupperna . När de enskilda komponenterna i det primära effektmåttet analyserades observerades ingen effekt på mortaliteten av alla orsaker, medan en positiv trend i minskningen av ESRD och en signifikant minskning av fördubblingen av serumkreatinin observerades.

undergrupper bestående av kön, ras, ålder, diabetesduration, blodtryck vid baslinjen, serumkreatinin och albuminutsöndringshastighet bedömdes med avseende på behandlingseffekt. I de kvinnliga och svarta undergrupperna som representerade 32% respektive 26% av den totala studiepopulationen var en njurfördel inte uppenbar, även om konfidensintervallet inte utesluter det. Vad gäller sekundärt effektmått av fatala och icke-fatala kardiovaskulära händelser var det ingen skillnad mellan de tre grupperna i den totala populationen, även om en ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos kvinnor och en minskad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos män i irbesartangruppen jämfört med placebobaserad behandling. En ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt och stroke sågs hos kvinnor i irbesartan-baserad behandling jämfört med amlodipinbaserad behandling, medan sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt minskade i den totala populationen. Ingen riktig förklaring till dessa fynd hos kvinnor har dock identifierats.

studien av” effekterna av Irbesartan På mikroalbuminuri hos hypertensiva patienter med typ 2-Diabetes Mellitus (IRMA 2) ” visar att irbesartan 300 mg fördröjer progressionen till öppen proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollerad dubbelblind morbiditetsstudie på 590 patienter med typ 2-diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) och normal njurfunktion (serumkreatinin, 1,5 mg/dl, 1,5 mg/dl hos män och < 1,1 mg / dl hos kvinnor). Studien undersökte långtidseffekterna (2 år) av Irbesartan På progressionen till klinisk (öppen) proteinuri (urinalbuminutsöndringshastighet (UAER) > 300 mg/dag och en ökning av UAER med minst 30% Från utgångsvärdet). Det fördefinierade blodtrycksmålet var 135/85 mmHg. Ytterligare antihypertensiva medel (exklusive ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister och dihydropyridinkalciumblockerare) tillsattes efter behov för att uppnå blodtrycksmålet. Medan liknande blodtryck uppnåddes i alla behandlingsgrupper nådde färre försökspersoner i irbesartan 300 mg-gruppen (5, 2%) än i placebogruppen (14, 9%) eller i irbesartan 150 mg-gruppen (9, 7%) endpoint overt proteinuri, vilket visade en relativ riskreduktion på 70% jämfört med placebo (p = 0, 0004) för den högre dosen. En åtföljande förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) observerades inte under de första tre månaderna av behandlingen. Avmattningen i progressionen till klinisk proteinuri var uppenbar så tidigt som tre månader och fortsatte under 2-årsperioden. Regression till normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var vanligare i Irbesartan 300 mg-gruppen (34%) än i placebogruppen (21%).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS):

två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET (pågående Telmisartan enbart och i kombination med ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (Veterans Affairs nefropati i Diabetes)) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare med en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie utförd på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2 diabetes mellitus åtföljd av bevis på slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med diabetes mellitus typ 2 och diabetisk nefropati.

dessa studier har inte visat någon signifikant fördelaktig effekt på njur-och/eller kardiovaskulära resultat och dödlighet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och / eller hypotoni jämfört med monoterapi observerades. Med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper är dessa resultat också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in typ 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie utformad för att testa fördelen med att lägga aliskiren till en standardbehandling av en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2 diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, hjärt-kärlsjukdom eller båda. Studien avslutades tidigt på grund av en ökad risk för negativa resultat. Kardiovaskulär död och stroke var båda numeriskt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och nedsatt njurfunktion) rapporterades oftare i aliskiren-gruppen än i placebogruppen.