förhöjt blodsocker är vanligt i den tidiga fasen av stroke. Prevalensen av hyperglykemi, definierad som blodglukosnivå >6,0 mmol/L (108 mg/dL), har observerats hos två tredjedelar av alla ischemiska strokesubtyper vid antagning och hos minst 50% i varje subtyp inklusive lacunar stroke.1 omfattande experimentella bevis i strokemodeller stöder att hyperglykemi har negativa effekter på vävnadsresultatet, och en koppling mellan blodsocker och funktionellt resultat har hittats i ett ökande antal kliniska studier. Även om inga interventionella strokestudier har behandlat akut reversering av hyperglykemi, rekommenderas aktiv sänkning av förhöjt blodsocker med snabbverkande insulin i de flesta publicerade riktlinjer, även hos icke-diabetiska patienter (European Stroke Initiative guidelines >10 mmol/L, American Stroke Association guidelines >300 mg/dL).2

orsaker till akut hyperglykemi

även om upp till en tredjedel av patienterna med akut stroke antingen har diagnostiserat eller nyligen diagnostiserat diabetes, har förmodligen en stor del av patienterna stresshyperglykemi medierad delvis genom frisättning av kortisol och noradrenalin. Det är också en manifestation av relativ insulinbrist, vilket är förknippat med ökad lipolys. Även hos icke-diabetiska patienter kan stresshyperglykemi vara en markör för bristande glukosreglering hos individer med insulinresistens och utveckla diabetes mellitus.

hur förhöjd glukos skadar den ischemiska hjärnan

genom att provocera anaerob metabolism, laktacidos och friradikalproduktion kan hyperglykemi utöva direkt membranlipidperoxidation och celllys i metaboliskt utmanad vävnad. Måttligt och kraftigt ökat blodsocker har visat sig främja metaboliskt tillstånd och mitokondriell funktion inom området ischemisk penumbra.3 insulinresistens är en känd riskfaktor för stroke som verkar genom ett antal mellanliggande riskfaktorer för kärlsjukdomar (dvs. trombofili, endoteldysfunktion och inflammation).4 utvecklingen av ett akut infarkt kan påskyndas av samma vaskulära faktorer, vilket förklarar varför ischemi tiden verkar flyga snabbare med patienter med diabetes eller allvarlig hyperglykemi. Relativ insulinbrist frigör cirkulerande fria fettsyror, som tillsammans med hyperglykemi enligt uppgift minskar vaskulär reaktivitet.5,6 dessutom har sänkning av glukos med insulin rapporterats minska ischemisk hjärnskada i en djurmodell.7

utvecklingen av ett infarkt åtföljs av glutamatfrisättning som förmedlar upprepade vågor av spridningsdepression (SD), en annan mekanism som tros sprida nekros av penumbral vävnad. Även om hyperglykemi ensam inte utlöste tidiga responsgener i den kortikala vävnaden hos råttor, i samband med inducerad SD, ökade uttrycket av c-fos och cyklooxygenas-2 väsentligt.8 Detta tyder på att förhöjd glukos kan utlösa oönskade intracellulära biokemiska kaskader också genom att ändra tidigt genuttryck i metaboliskt utmanade neuroner.

blod-hjärnbarriären är välkänd för att vara sårbar för hyperglykemi, förmodligen genom frigöring av mjölksyra och fria radikaler. Den senaste experimentella studien av Song et al i en råttmodell av kollagenasinducerad intracerebral blödning (ICH) tillägger att hyperglykemi förvärrar ödembildning i en zon som omger hjärnblödningar.9 studien dokumenterade också ökad celldöd mätt med TUNELFÄRGNING. Det är tänkbart att blödningar omges av en zon med liknande utmanad vävnad som infarkter är, där tillgången på glukos påverkar det metaboliska tillståndet.

klinisk korrelation av hyperglykemi och Infarktprogression

även om experimentella studier har klargjort flera mekanismer genom vilka hyperglykemi påverkar ödet för ischemisk hjärnvävnad, har studier som överbryggar klyftan mellan klinisk stroke och experimentella modeller varit knappa. Nya framsteg inom MR-tekniker har tillåtit korrelation av förlust av penumbral vävnad med förhöjd blodsocker, vilket var kopplat till ökad hjärnlaktatproduktion.10 med hjälp av en subkutan glukossensor för kontinuerlig övervakning upp till 72 timmar kunde samma grupp reproducera upptäckten att infarkterna expanderade mer hos hyperglykemiska patienter och att hyperglykemi var oberoende associerad med infarktvolymförändringen.11 Detta tyder på att förhöjd glukos inte bara återspeglar den ursprungliga volymen av infarktvävnad i det akuta skedet utan är en av de sanna determinanterna för tidig infarktprogression hos människa.

prognos och hyperglykemi

redan omfattande litteratur har visat att hyperglykemi vid antagning är förknippad med försämrat kliniskt resultat, vilket ses över i en systematisk översikt över 33 studier.12 glykemisk kontroll kan också indikeras hos icke-diabetiska patienter, där stresshyperglykemi var associerad med en 3-faldig risk för dödligt 30-dagars resultat och 1.4-faldig risk för dåligt funktionellt resultat jämfört med normoglykemiska patienter. God glykemisk kontroll verkar också motiverad vid hemorragisk stroke, 9 även om mer klinisk information behövs inom detta område. Minst 2 kliniska prövningar har nyligen inletts för att undersöka effekten av tidig insulinbehandling vid akut stroke.11,13 det finns fortfarande inga bevis för att reversering av hyperglykemi förbättrar prognosen, vilket det har visat sig göra vid akut hjärtinfarkt och hos kritiskt sjuka postkirurgiska patienter.14,15

hyperglykemi och trombolytisk behandling av akut ischemisk Stroke

i flera trombolysstudier har hyperglykemi visat sig vara associerad med hemorragiska händelser16 och bekräftades nyligen17 såväl som i en ny analys av NINDS rt-PA-studien.18 i den senare studien var en ökning av inträdesglukosnivån oberoende associerad med minskade odds för neurologisk förbättring (oddskvot =0,76 per 100 mg/dL ökning av inträdesglukos) och OR för symptomatisk ICH var 1,75 per 100 mg/dL ökning av inträdesglukos (95% CI 1,11 till 2,78, P=0,02). Förhållandet var svagare efter att ha uteslutit patienter med ICH, vilket tyder på att upptagande hyperglykemi kan utöva sina risker delvis genom hemorragiska händelser. En annan ny studie av Alvarez-Sabin et al fann dock att inträdesglukos >140 mg/dL (eller 8, 4, CI 1, 8 till 40, 0) var den enda oberoende prediktorn för dåligt funktionellt resultat vid 3 månader hos patienter med rekanalisering inom 6 timmar, även efter att ha uteslutit patienterna med symptomatisk ICH.19 detsamma gällde inte för de patienter som inte rekanaliserade, vilket leder till spekulationer om att hyperglykemi delvis kan utesluta den positiva effekten av rtPA och tidig reperfusion.

slutsatser

detta senaste bevis stöder att akut förhöjd, övervägande stressrelaterad hyperglykemi är förknippad med dåliga resultat såsom beroende tillstånd eller intracerebral blödning. Genom flera olika biokemiska mekanismer accelererar förhöjd glukos i inställningen av cerebrovaskulära förolämpningar förmodligen förloppet av ischemisk skada, även i gränsområdena med mildare perfusionsunderskott. Även om upptagande hyperglykemi tydligt har visat sig vara en riskfaktor för symptomatisk blödning och förvärrat resultat efter trombolytisk behandling, finns det kanske inte tillräckligt med bevis för att hålla inne trombolys från hyperglykemiska patienter inom 3-timmarsfönstret. Återställande av normoglykemi så snart som möjligt bör dock uppmuntras, även om avgörande bevis på minskad risk med detta tillvägagångssätt saknas. Speciellt de icke-diabetiska patienterna kan riskera ytterligare hjärnskador om hyperglykemi råder. De senaste bevisen sammanfattade ovan och i tabellen uppmanar bekräftelse i randomiserade kontrollerade studier av effekten av omedelbar glykemisk kontroll och bestämning av var nivån av målglukoskoncentrationer av de relativt olika nuvarande målvärdena i de publicerade riktlinjerna (EUSI: <10 mmol/L, ASA: < 300 mg/dL=16, 63 mmol/L)2 bör ställas in. Under tiden bör vi klara oss bra med att följa god allmän strokehantering, inklusive kontroll av blodsocker, normalisering av kroppstemperatur, vätskebalans och hemodynamik, eller vi kan annars riskera det positiva resultatet även hos patienten med tidig rekanalisering.

fotnoter