åldrande

effekterna av kaloribegränsning på att förlänga livet och fördröja uppkomsten av åldersassocierade sjukdomar hos en mängd olika arter, inklusive råttor, möss, fisk, flugor, maskar och jäst, har visats 8. Ändå förblir molekylerna och cellsignalerna som ligger till grund för dessa effekter svårfångade. Intensiva ansträngningar har visat att en ketogen diet bidrar till en längre livslängd, liknande kaloribegränsning13. Cirkulerande Kubi-HB är den mest signifikant ökade metaboliten under kalorirestriktion och ketogen diet, vilket framhäver Kubi-HB som en antiagingmetabolit11.

faktum är att tillägg av C. elegans förlänger livslängden med 20% genom DAF-16/FOXO och SKN-1 / Nrf-vägarna och reglering av åldrande och longevity14. Hos däggdjur minskar den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP) och senescensen hos vaskulära celler15. Dessutom förlängde den ketogena dieten signifikant medianlivslängden hos möss och resulterade i bevarandet av den fysiska funktionen hos åldrad mice13. Dessutom rapporterades en cyklisk ketogen diet minska dödligheten i medelåldern och förbättra minnesprestandan hos åldrig mice16.

ålder omprogrammering och epigenetisk föryngring bidrar till en ökad livslängd och förbättrad föryngring av ålder och åldersrelaterade märken17. Regenerativa medicinstudier har uppstått, vilket banar väg för nya terapeutiska ingrepp för sådana åldersrelaterade sjukdomar. Även om många studier om ketogen diet och dess terapeutiska effekter i regenerativ medicin under åldrande och specifikt för neurodegenerativa sjukdomar fortsätter att publiceras, har molekylmekanismen för ketonkroppar ännu inte undersökts noggrant. En ketogen diet visade en neuroprotektiv effekt på centrala nervsystemet (CNS) via regenerering av ischiasnerver18. En ketogen diet återställde också oligodendrocytintegritet och ökade CNS-myelinering i en Murin Pelizaeus-Merzbacher sjukdomsmodell19. Dessutom förbättrade exogent Bisexuell-HB stamcellshomeostas och tarmstamcellsfunktion genom aktivering av Notch-signalering, vilket är en viktig signaleringsaxel för vävnadsregeneration20. Således kan kefir-HB och ketogen diet betraktas som viktiga mediatorer med regenerativ potential som också har kapacitet att fördröja åldrande associerade fenotyper.

cancer

åldrande är den viktigaste riskfaktorn i utvecklingen av cancer, vilket är en ledande orsak till mänsklig dödlighet21. Cancerceller har betydande förändringar i ämnesomsättningen, vilket resulterar i ökade nivåer av mitokondriella härledda reaktiva syrearter (ROS), såsom O2-och H2O2. Cancerceller föredrar att byta till aerob glykolys, känd som Warburg-effekten, för att kompensera för mitokondriell dysfunktion inducerad av ökade ROS-nivåer22. Således erbjuder sänkning av glukostillgängligheten till cancerceller ett terapeutiskt alternativ. En ny studie tyder på att en ketogen diet förbättrar cancercellens terapeutiska svar genom selektiv metabolisk oxidativ stress23. Andra djurstudier stöder att en ketogen diet hämmar utvecklingen av primärtumören24 såväl som systemisk metastas25,26. Kroniskt intag av en kolhydratrik västerländsk diet resulterar i höga nivåer av insulin och insulinliknande tillväxtfaktor (IGF-1), vilket främjar tumörcellsproliferation27. Dessutom har cancerceller rapporterats öka sitt beroende av glukos i blodet som svar på efterfrågan på snabb celltillväxt, och andra studier har föreslagit att glukos kan ha en direkt eller indirekt effekt på proliferationen av tumörceller. Kolhydratbegränsade ketogena dieter berikade med fett har upprepade gånger rapporterats undertrycka bröstcancer28. Dessutom rapporterades ketonkroppar som användes som bränslekälla för att undertrycka cancercellsproliferation. I synnerhet påpekade forskare en högre förekomst av bröstcancer bland individer med diabetes och fetma, vilket bekräftar att en lågkolhydratdiet kan begränsa tumörtillväxten29. Med tanke på effekterna av kolhydrater för att främja bröstcancer har den ketogena kosten potential att kontrollera eller minska risken för att utveckla bröstcancer. Andra studier rapporterade också att en ketogen diet kan vara särskilt användbar vid behandling av hjärncancer30,31, eftersom patienter med den vanligaste och aggressiva formen av hjärncancer, glioblastoma multiforme, visade signifikant förbättring efter antagandet av en ketogen diet32. Även om det inte kan påverka sjukdomsprogressionen i avancerade och terminala cancerformer, är en ketogen diet säker och har potential att förbättra livskvaliteten hos cancerpatienter i kombination med strålning eller andra verifierade cancerbehandlingar33,34. Ovanstående bevis tyder på att dessa terapier bör undersökas ytterligare för att undersöka ketoner som potentiella adjuvansbehandlingar med minimal toxicitet.

neurologiska störningar

När livslängden ökar för befolkningen lider många fler äldre av neurologiska störningar, såsom epilepsi och demens.35. Nya resultat har visat att epilepsipatienter har en högre risk för demens, särskilt Alzheimers sjukdom36. Överdriven hjärnaktivitet hos epilepsipatienter orsakar anfall. Anfallsmedicin är endast effektiva för vissa patienter med epilepsi, medan andra inte svarar på medicinerna eller upplever biverkningar. Enligt många rapporter resulterar en ketogen diet med hög fetthalt, lågt kolhydratintag i signifikant förbättring hos obehandlade epileptiska barn. Den ketogena dieten som primär behandling minskade epileptiska anfall med mer än hälften och har därmed använts över hela världen för obotlig pediatrisk epilepsi37,38. Dessutom har andra rapporter dokumenterat förbättringar i epilepsi såväl som andra neurologiska sjukdomar hos patienter som följer en ketogen diet39,40. Intressant rapporterades ketoner förändra tarmmikrobiota för att förhindra anfall och spontana tonisk-kloniska anfall via modulering av hippocampal GABA/glutamat ratios41.

Alzheimers sjukdom är den vanligaste åldersassocierade neurodegenerativa sjukdomen och kräver en effektiv terapeutisk strategi på grund av dess ökande socioekonomiska börda. Perifert åldrande orsakat av inflammation, immuncellsskivning, senescens och infektion främjar ytterligare förekomsten och progressionen av Alzheimers sjukdom42. Denna progressiva sjukdom kännetecknas av tangles i hjärnan och en ackumulering av Javi-amyloidplakor, som är kända markörer för Alzheimers sjukdom och tros försämra minnet. Djurstudier har visat att CBD-HB potentiellt kan minska amyloidplakor, och mekanismer för att öka nivåerna av HB i blodet via en ketogen diet, tillskott med KEs eller medelkedjig triglycerid (MCT) olja är potentiellt relevanta för Alzheimers sjukdomsterapi. Dessutom har stigande ketonnivåer som ett resultat av dietmanipulation med KEs eller MCT-olja visat sig förbättra vissa symptom på Alzheimers sjukdom43,44,45,46,47.

för att bedöma effekten av ketogen diet på motorprestanda användes två transgena muslinjer, APP/PS1-möss (modell av amyloidavsättning) och tg4510-möss (modell av tau-deponering) 44. Modellmöss matade med en ketogen diet i tre månader uppvisade signifikant bättre prestanda vid rotarod beteendetestning än de i kontrollgruppen oberoende av genotyp. Uppgifterna visar att ketogena dieter kan spela en viktig roll för att förbättra motorprestanda i musmodeller44.

Parkinsons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av förlusten av nigrostriatala dopaminerga neuroner åtföljda av mitokondriell andningsbrist48. Ketogena dieter undersöks som potentiella kompletterande terapier för Parkinsons sjukdom på grund av deras skyddande effekter på hjärnan och nervsystemet, som beskrivs för Alzheimers sjukdom och epilepsi. Ketogena dieter har visat sig skydda neuroner i substantia nigra mot 6-hydroxydopamin neurotoxicitet i råttdjurmodeller48. 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) är ett neurotoxin som orsakar dopaminerg neurodegeneration och mitokondriell brist som påminner om Parkinsons sjukdom. I en MPTP-inducerad Murin Parkinsons sjukdomsmodell skyddades dopaminneurodegenerationen orsakad av MPTP delvis av en infusion av ketonkroppar. Injektion av XII-HB i möss gav partiellt skydd mot dopaminneurodegeneration och motorisk brist inducerad av MPTP49. Således infusion av ketonkroppar eller antagande av en ketogen diet skyddad mot nervskador och förbättrad motorisk funktion i Parkinsons djurmodeller48,49, vilket tyder på ytterligare undersökning av potentialen för sådana behandlingar för Parkinsons sjukdomspatienter.

kardiovaskulär sjukdom

fetma är associerad med hjärt-kärlsjukdom och leder till metaboliska komplikationer, såsom insulinresistens50. Ketogena dieter har rapporterats minska vikten mer effektivt än ren kaloribegränsning eller en fettsnål diet51,52,53. Förutom viktminskning minskar ketogena dieter nivåerna av triglycerider, LDL-kolesterol och blodsocker och ökar nivåerna av HDL-kolesterol52,54. En annan fördel är att denna typ av diet hjälper individen att känna sig mindre hungrig, och de hämmande effekterna av ketos kan också hjälpa individerna att konsumera färre kalorier55. Lågkolhydratkost, ketogen diet praktiseras ofta för att förlora eller bibehålla vikt, men de metaboliska effekterna av långvarig exponering för denna typ av diet förblir kontroversiella, eftersom långvarigt intag av en ketogen diet minskar insulinkänsligheten och försämrar glukostoleransen56. Dessa resultat kan snabbt vända effekterna av fetma. Därför anses en intermittent ketogen diet vara effektiv för att minska fetma.

metaboliskt syndrom, inklusive glukosintolerans och typ 2-diabetes, är associerat med aging57. En ketogen diet har visat sig förbättra glykemisk kontroll och diabetiska komplikationer hos patienter med typ 1 och typ 2-diabetes. Dessa patienter kunde stoppa eller minska sina diabetesläkemedel genom att äta ketoner, minska vikten och minska triglycerider och blodtryck58, 59,60. Hos råttor minskade underhållet av en ketogen diet i 8 veckor känsligheten för perifert insulin och nedsatt glukostolerans; en återgång till den normala chow-kosten efter en ketogen diet resulterade emellertid i en dramatisk vändning av dessa effekter. Således påverkar långsiktigt underhåll av en ketogen diet negativt glukoshomeostas, men denna effekt kan snabbt vändas vid upphörande av en ketogen diet56. Således kan det postuleras att direkt konsumtion av ketonkroppar, särskilt hCG-HB, är ett mer effektivt sätt att kontrollera metaboliskt syndrom.

Nonalcoholic fettleversjukdom (NAFLD), som också är vanligt hos äldre, är nära besläktad med typ 2-diabetes, metaboliskt syndrom och fetma. Individer med NAFLD har ett överskott av intrahepatiska triglycerider. En ketogen diet minskade signifikant lever triglycerider hos personer med NAFLD jämfört med kaloribegränsning61, och en annan rapport visade en förbättring av NAFLD hos patienter som antog en ketogen diet62,63.

molekylära mål för hCG-HB

fördelen med ketogen diet är nu väl förstådd genom att öka vetenskapligt stöd. Eftersom det är mer än bara en metabolit, har den kapacitet att utlösa och kontrollera en mängd olika signalhändelser med konsekvenser för många metaboliska sjukdomar. Det har emellertid ett brett spektrum av mål på molekylär nivå, och de huvudsakliga molekylära målen är NLRP3-inflammasomen, RNA-bindande proteiner och G-proteinkopplade receptorer (Fig. 3). Dessutom har det också identifierats som en epigenetisk modifierare som kan rikta in sig på DNA och histoner. Till exempel, är en endogen hämmare av många proteindeacetylaser (HDAC) och en modulator för hydroxibutyrylation (Fig. 3), vilket är en ny typ av epigenetisk regleringsmekanism. Således skulle en tydlig förståelse av föreningarna mellan ämnesomsättning och epigenetik av CBS ge ett sätt att utveckla nya farmakologiska ingrepp för förbättring av olika patologiska tillstånd.

accibic-HB interagerar direkt eller indirekt med många cellulära proteiner i olika organeller. den fungerar som en agonist eller antagonist till de två GPCR: erna FFAR3 och HCAR2 i plasmamembranet. den binder direkt till hnrnp A1 för att reglera Oct4 mRNA-stabiliteten. SB undertrycker inflammation genom hämning av nrlp3-inflammasombildning eller dess aktivitet. Specifikt reglerar hCG-HB också kärnproteiner. det är en HDAC-hämmare som även reglerar histoner och p53 genom hydroxibutyrylation.

Histondeacetylaser

ökning av histon-HB genom fastande eller kaloribegränsning resulterade i global histonacetylering hos möss via hämning av klass i Histondeacetylaser (HDAC) (HDAC1, 2, 3 och 8), som också kallas sirtuiner och innefattar en familj av proteiner som reglerar åldersassocierad gen uttryck64, 65. Inhibering av HDAC med hjälp av HB uppreglerade uttrycket av foxo3a-och MT2-generna som kodar för oxidativa stressmotståndsfaktorer65. Dessutom förhindrade Bisexuell-HB mikroglial processretraktion och depressiv-liknande beteenden genom HDAC-hämning. ci-HB-inducerad förgrening och Akt-aktivering i mikroglia upphävd HDAC-aktivitet, vilket resulterar i en ytterligare minskning av neuroinflammation i mikroglia66. Butyrat är en kortkedjig karboxylsyra som produceras i tarmen. Nyligen genomförda studier rapporterade att strukturellt och funktionellt liknande butyrat hämmar HDAC mer effektivt än hCG-HB. I gnagarmodeller inducerar tillskott med butyrat uttrycket av metaboliskt viktiga gener som kan förbättra insulinkänsligheten kopplad till ökad energiförbrukning67. Detta inkluderar peroxisom proliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1-alfa (PGC1-Kubi), karnitinpalmitoyltransferas 1b (CPT1b), mitokondriella sirtuiner, superoxiddismutas 2 (SOD2) och katalas68.

G-proteinkopplade receptorer

det har rapporterats att de binder direkt till hydroxikarboxylsyrareceptorn 2 (HCA2). HCA2 är en g-proteinkopplad receptor med hög affinitet (GPCR), som är en receptor för nikotinsyra med en halv maximal effektiv koncentration (EC50) på 0,7 mM69. Eftersom gsk256073, en selektiv agonist av HCA2, sänker ffa-nivåerna via hämning av lipolys och glukos i typ 2-diabeteser70, kan kub-HB också minska ffa-och glukosnivåerna via action som en HCA2-agonist för att hämma aterogen aktivitet.

hca2-uttryck är inte begränsat i adipocyter, men det uttrycks också på neutrofiler och bosatta makrofager såväl som i hjärnan. I en strokemodell identifierades att HCA2 krävs för den neuroprotektiva effekten av kub-HB och ketogen diet, eftersom denna effekt går förlorad hos hca2−/− möss. Vidare är ketogen dietinducerad aktivering av HCA2 känd för att leverera neuroprotektiva signaler genom icke-inflammatorisk makrofaginfiltration till den ischemiska hjärnan. genom sin hca2-agonistaktivitet inducerade en neuroprotektiv fenotyp, eftersom monocyter och makrofager är beroende av prostaglandin D2 (PGD2) produktion med cyklooxygenas 1 (COX1) och hematopoetisk PGD2-syntas 71. Mekanistiskt förmedlar PGD2 som frigörs av monocyter och makrofager den neuroprotektiva effekten av HCA2 genom att lösa inflammation och hämma IkB-Kinas (IKK) och NF-kB, som är nyckelaktörer i ischemisk hjärnskada.

en annan receptor av kub-HB är ffa-receptor 3 (FFAR3, GPR41), som kontrollerar kroppens energiförbrukning för att upprätthålla metabolisk homeostas. Aktiverad av kortkedjiga fettsyror (SCFAs) och Kubi-HB som produceras av levern vid svält, hämmar denna receptor kalciumkanaler av N-typ och modulerar aktiviteten hos sympatiska neuroner genom en signalkaskad som involverar subenheterna av dess kopplade g-proteinfosfolipas C (PLC) och MAP-kinaser, såsom ERK. Därför kan denna faktor reglera energiförbrukningen genom dess effekter på sympatisk nervsystemkontroll av hjärtfrekvensen. HB undertryckte aktiviteten i det sympatiska nervsystemet genom att motverka FFAR3 under svält eller diabetiska tillstånd72.

RNA-bindande proteiner

CNH-HB binder direkt flera RNA-bindande proteiner, inklusive heterogent nukleärt ribonukleoprotein A1 (hnRNP A1), skarvningsfaktor prolin och glutaminrik (SFPQ) och RNA-bindande protein FUS / TLS. hnRNP A1 är en dominerande bindningspartner för HIV-HB i kärlceller, såsom endotelceller och glatta muskelceller15. Upregulering av cirkulerande kub-HB fördröjer åldrandet av möss genom att förhindra senescens i kärlceller. Dessutom motverkade hnRNP A1 cellulär senescens och SASP via stabilisering av Oct4 och Sirt1 mRNAs15,73. Dessutom åtföljs en konstitutiv minskning av nivåerna och aktiviteterna hos hnRNP A1 eller A2 i senescenta fibroblaster typiskt av en ökning av nivån på P16 (INK4a) isoformen, som är en primär åldrande markör74. Vidare är SFPQ och FUS också mycket associerade med åldersassocierad neurodegenerativ sjukdom och amyotrofisk lateral skleros75,76.

NLRP3

även om flera studier har indikerat att kaloribegränsning eller en ketogen diet minskar oxidativ stress och inflammation, förblir effekten av ett hCG-HB-medierat medfödd immunsvar orent77. det inhiberar aktivering av NOD -, LRR-och pyrindomäninnehållande protein 3 (NLRP3) inflammasom genom att förhindra k+ utflöde och minska apoptos-associerat fläckliknande protein med kaspas-rekryteringsdomän (ASC) oligomerisering och fläckbildning78. Intressant är att s-Kubi-HB, en kiral enantiomer av Kubi-HB, uppvisar liknande hämmande kapacitet, men strukturellt relaterade molekyler, såsom AcAc, butyrat och acetat, hämmar inte NLRP3-aktivitet78. Vidare förlitar sig NLRP3-inflammasominhibering inte på att koppla bort protein-2 (UCP2), sirtuin-2 (SIRT2), GPCR FFAR3 eller HCAR2, som har beskrivits som målmolekyler av Tubi-HB. Dessa observationer tyder på att undertryckande av inflammation genom kaloribegränsning eller en ketogen diet sker genom uppreglering av målsättningen av nrlp3-inflammasome78.

C-hydroxibutyrylation

c-hydroxibutyrylation, en ny typ av histonmodifiering, har rapporterats som ett epigenetiskt regulatoriskt märke berikat i aktiva genpromotorer79. Fyrtiofyra icke-redundanta ställen för hydroxibutyrylering på histonlysinrester verifierades i humana och musceller, vilket gav insikt i ett nytt epigenetiskt regleringsmärke som kontrollerar olika genuttryck i samband med kaloribegränsning eller en ketogen diet79. Denna studie verifierade också att Kubi-hydroxibutyrylation är en av de posttranslationella modifieringarna av p53, som är en av de mest studerade tumörundertryckarna och också är mycket associerad med senescens och apoptos. p53-aktivitet har visat sig finjusteras av olika posttranslationella modifieringar, inklusive acetylering, metylering, fosforylering, ubiquitination, sumoylering och neddylering. vid acetyleringsställen vid lysinerna 120, 319 och 370 av p53 observeras hydroxibutyrylation. Eftersom det konkurrerar med acetylering på p53, skulle en ökning av HB på grund av kaloribegränsning eller ketogen diet minska acetyleringen p53, vilket påverkar p53-aktiviteten80. Vidare identifierades en ny typ av kromatinreglering på histoner, vilket gav en ny typ av kromatinreglering också79.

dessa resultat tyder på att de epigenetiska och posttranslationella modifieringarna av HB-medierade kan spela en avgörande roll för att reglera genuttryck och signaltransduktion (Fig. 3, 4). Även om regleringen av ozi-hydroxibutyrylation och de enzymer som är involverade i denna process är oklara, visade en ny rapport att Sirt3 är ett avgörande enzym som är involverat i de-Kubi-hydroxibutyrylationen av HDAC81. Ytterligare karakterisering av mål och regulatorer av Bisexuell-hydroxibutyrylation skulle kunna erbjuda en ny metod för att avslöja molekylära mekanismer av Bisexuell-HB i samband med kaloribegränsning och en ketogen diet.

målmolekyler och cellulär signalering av kub-HB är associerade med åldringsprocessen, som accelereras av senescens och inflammation. den fördröjer senescensen via HDAC-hämning, hnrnp A1-medierad Oct4 uttryck, och den hydroxibutyrylationen för den p53. Vidare dämpar Xiaomi-HB inflammation genom NLRP3-hämning eller hcar2-aktivering och minskar bidraget till åldringsassocierade sjukdomar.

Perspectives

förutom att fungera som en alternativ energikälla, är också en potent metabolit som reglerar cellulära signaler genom att rikta in sig på olika biomolekyler. en liten molekyl som lätt kan passera genom cellmembran och cirkulera genom hela kroppen i blodkärlen, till och med nå hjärnan genom blod-hjärnbarriären (BBB). Denna funktion ger en fördel för Hibiscus-HB jämfört med andra befintliga läkemedel för behandling av neurologiska sjukdomar. Dessutom uppnår kub-HB också passage över cellmembran och reglerar proteiner i olika cellulära organeller. det påverkar signalfaktorer, inklusive GPCR i cytoplasman, histoner i kärnan och HDACs, hnRNP A1 och p53 i cytoplasman. Ett stort antal studier har rapporterat att Hibiscus-HB förbättrar neurodegenerativa sjukdomar och åldrande-relaterade hjärt-kärlsjukdom. Hittills har ketogen diet använts för att lindra symtom på sjukdomar, såsom cancer, metaboliskt syndrom, hjärt-kärlsjukdom och neurodegenerativa sjukdomar, som adjuvans terapeutiska medel. Validering i ytterligare fördjupade studier kommer att fastställa Xiaomi-HB som ett nytt terapeutiskt alternativ för dessa tillstånd. Vidare kräver användningen av denna faktor som en terapi optimering av den terapeutiska dosen av kub-HB via farmakokinetiska studier in vivo. Eftersom individuella skillnader gör det svårt att kontrollera de optimala cirkulerande Kubi-HB-nivåerna genom kaloribegränsning eller en ketogen diet, är det nödvändigt att utveckla justerbara behandlingsalternativ, såsom ke-administrering. Eftersom abrupta förändringar i cirkulerande Kubi-HB kan störa energihomeostasen, kan den kirala enantiomeren s-Kubi-HB erbjuda ett potentiellt alternativ för terapi, eftersom denna molekyl inte kan användas som en alternativ energimetabolit. Dessutom konsumeras inte s-Kubi-HB av det fysiologiska systemet, och halveringstiden för S-Kubi-HB i omlopp är längre än för Kubi-HB. Eftersom det underlättar olika åldersrelaterade sjukdomssymptom och åldrande fenotyper via olika och ännu okända molekylära mekanismer, är utvärdering av den åldrande befolkningen en viktig metod för behandling av den åldrande befolkningen.