Ez egy multicentrikus RCT szerint jelentett a Standard Protokoll Elemek: Ajánlások az intervenciós vizsgálatokra (SPIRIT) vonatkozó iránymutatásokhoz (lásd az 1. táblázatot (SPIRIT táblázat) és az 1.kiegészítő fájlt (SPIRIT checklist)). A próbát az akadémiai Orvosi Központ kutatási etikai bizottsága (METC 2013_346) etikai jóváhagyással adta meg. A vizsgálatot a holland nemzeti vizsgálati nyilvántartásban (vizsgálati szám: NTR4499) és az Európai klinikai vizsgálatok adatbázisában (EudraCT szám: 2013-004918-18) regisztrálták. Minden résztvevő aláírja a tájékozott beleegyezést a részvétel előtt. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat elvei szerint, valamint az emberi alanyokról szóló törvény (WMO) és más vonatkozó iránymutatások, rendeletek és jogi aktusok bevonásával végzett orvosi kutatásoknak megfelelően végzik.

Résztvevők

a Betegek lesz felvenni a járóbeteg rendelést a Szervezeti egységek, a Bőrgyógyászat, a Tudományos Orvosi Központban (AMC) Amszterdam, Erasmus Egyetemi Orvosi Központ (EMC) Rotterdam, a Radboud Egyetem Orvosi Központ (RUMC) Nijmegen. Ezenkívül más bőrgyógyászokkal is felveszik a kapcsolatot, hogy felvegyék a támogatható betegeket a részt vevő központokba. A részvételhez a résztvevőknek meg kell felelniük a befogadási kritériumoknak és a kizárási kritériumok egyikének sem (2.táblázat). Ezeket a kritériumokat a szűrővizsgálat során értékelik. A szűrés során nem támogathatónak ítélt potenciális résztvevők második szűrővizsgálatot vehetnek igénybe, ha az elidegeníthetetlenség oka átmeneti állapot (pl. látens tuberkulózis).

Beavatkozások

Minden beteg kap adalimumab 40 mg subcutan minden második héten kezdődő 1 hét után telítő adag 80 mg-os lesz, randomizált, 1:1 kapnak sem szóbeli MTX 10 mg hetente (kombináció csoport) vagy nem hozzáadása MTX (monoterápia csoport). Az MTX-kezelést 2 héttel az adalimumab-kezelés előtt kell megkezdeni, és az adagolást 5 mg folsav követi 24 órával az MTX bevétele után (lásd 1.táblázat).

MTX toxicitás esetén (pl., májtoxicitás vagy leukopenia) vagy intolerancia esetén az adagolás szüneteltethető (legfeljebb 2 hétig, a teljes vizsgálat során legfeljebb négyszer), vagy az adag 7, 5 mg-ra állítható. Ezenkívül a betegek orális beadásról szubkután beadásra válthatnak. Adalimumab toxicitás vagy intolerancia esetén az adagolás szüneteltethető (legfeljebb 2 hétig, a teljes vizsgálat során legfeljebb négyszer).

a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszereken kívül szisztémás anti-pszoriázisos gyógyszerek nem engedélyezettek a kezelésre (3.táblázat). Ha orvosilag szükséges (azaz, az elviselhetetlen psoriasis-aktivitás kontrollálására) helyi kortikoszteroidokkal, D-vitamin-származékokkal (kalcipotriol/betametazon vagy kalcitriol) vagy kalcineurin inhibitorokkal végzett mentési kezelést lehet biztosítani a betegek tanulmányozására a vizsgálat megkezdését követően és a 145.héten keresztül (a vizsgálat vége) (4. táblázat).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Minden egymást követő beteg kap egy randomizációs szám szerint a számítógép által generált randomizációs lista (ALEA) segítségével random blokk mérete 2, 4, 6, 8, hogy biztosítsák elosztása elrejtése. A randomizáció a TNFa-blokkoló expozíciós státusz szempontjából rétegzett, hogy egyensúlyt érjen el a vizsgálati populációban a korábbi TNFa-blokkoló expozíció tekintetében.

Ez egy megfigyelő-vak vizsgálat. A megfigyelő (eredményértékelő) minden vizsgálati látogatás alkalmával elvégzi a betegség súlyosságának klinikai eredményértékelését (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) és a vizsgáló globális értékelését (IGA)). A klinikus elvégzi az összes többi vizsgálati eljárást, és nem vak. Mind a klinikus, mind a résztvevő ismeri a kezelés elosztását; mint ilyen, nincs szükség különleges intézkedésekre a kezelési kódok megtöréséhez. Azonban a kezelés elosztása nem derül ki, hogy a toborzó orvos, amíg a résztvevők adatait és kulcsfontosságú rétegződés változók már visszavonhatatlanul be a web-alapú randomizációs oldalon.

végpontok

az elsődleges eredmény az adalimumab gyógyszer túlélése (az adalimumab-kezelésben még részesülő betegek száma) a 49.héten.

másodlagos eredmények a következők:

• Adalimumab gyógyszer túlélés (betegek száma még mindig adalimumab kezelés) a héten 145

• azon betegek Aránya, akik elérik a kezelés goalsFootnote 1 hét, 13, 25. hét, hét 49, pedig a héten 145

• azon betegek Aránya elérése PASI 75 a hét 49 145

• azon betegek Aránya elérése IGA világos, vagy majdnem egyértelmű a hét 49 145

• átlagos javulás a PASI a hét 49 145

• Betegek aránya PGA világos, vagy majdnem egyértelmű a hét 49 145

• azt Jelenti, javítása Bőrgyógyászati életminőség Index (DLQI), valamint Skindex a hét 49 145

• betegek Aránya (komoly) nemkívánatos események a hét 49 145

• betegek Aránya változik a laboratóriumi értékelések a hét 49 145

• betegek Aránya (nem, alacsony, vagy magas) az ellenanyagok szintje a hét 49 145

• Medián adalimumab minimális koncentráció (mg/L) a hét 49 145

• Összefüggés genetikai polimorfizmusok, valamint az adalimumab válasz

Eljárások, valamint értékelések

a Betegek a vizsgálat megkezdésekor, az 5. héten, a 13. héten, majd azt követően minden 12. héten meglátogatja a járóbeteg-klinikát a vizsgálat befejezéséig (hetek 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (1.táblázat). Minden látogatás során különböző paramétereket kell gyűjteni a hatásosság értékelésére, beleértve az orvos – (PASI / IGA (statikus; 0-4.skála) és a beteg által jelentett (beteg által jelentett globális értékelés (PGA statikus; 0-4. skála) eredményeket. Az életminőség értékelése a Skindex és a DLQI kérdőívek segítségével történik. A biztonságosságot a (súlyos) nemkívánatos események előfordulásának értékelésével, részletes kórelőzmény, alapos fizikai vizsgálat, életjelek, klinikai laboratóriumi vizsgálatok és vizeletvizsgálat (beleértve a szűréskor fogamzóképes nők terhességi tesztjeit is) alapján kell értékelni. Az egyidejű gyógyszeres és orvosi eljárásokat a beleegyezés megszerzésétől a vizsgálat végéig gyűjtik. A betegek egy naplót kapnak, amelyben regisztrálják az adalimumab (és MTX kombinációs csoportban) beadásának időpontját, egészségi állapotuk bármilyen változását és / vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek változását. A helyi nyomozó felülvizsgálja a naplót, hogy meghatározza a kábítószer-tapadást, valamint a mellékhatások előfordulását és típusát. Független adatbiztonsági ellenőrző testületet (dsmb) hoztak létre a hatásossági és biztonságossági adatok rendszeres, zavartalan felülvizsgálatára.

Laboratóriumi vizsgálatok

vérmintát fognak gyűjteni minden látogatás (szérum mintákat gyűjtött, mielőtt adminisztráció adalimumab (3 napos ablak) biztosítja a pontos meghatározása szérumban keresztül szint) figyelemmel kíséri a gyógyszerbiztonság, hogy meghatározza az immunogenitás ellen adalimumab, valamint intézkedés adalimumab szérum a szinten. A szérumkészítéshez használt mintákat szobahőmérsékleten 1-2 órán keresztül koagulálják, majd 3000 fordulat / perc sebességgel centrifugálják 15 percig szobahőmérsékleten. A felülúszót összegyűjtik, lefotózzák, és -20 °C-on tárolják további felhasználásig. Az Adalimumab szérumot a szinteken keresztül nem kereskedelmi enzimhez kötött immunoszorbens vizsgálattal (ELISA, Sanquin, Amszterdam, Hollandia) kell meghatározni. Az anti-adalimumab antitestek kimutatása radioimmunoassay (Sanquin) segítségével történik. Az antitest teszt akkor tekinthető pozitívnak, ha az antitest koncentrációja meghaladja a 12 AU/mL-t. A 12 és 100 AU/mL közötti koncentrációk alacsony antitest titernek tekintendők; a 100 AU/mL feletti koncentrációk magas antitest titernek tekintendők .

ezenkívül egyetlen vérmintát is gyűjtenek a szűrés során, amelyből a DNS-t -80 °C-on gyűjtik és tárolják.Mivel a tudományos érdeklődés ezen a területen jelenleg növekszik, a DNS-elemzést a (folyamatban lévő) farmakogenetikai vizsgálatokból származó összegyűjtött adatok alapján végzik el.

Indokolás a minta mérete

összesen 84 betegek (randomizált, 1:1-egyidejű MTX vagy nem MTX) ad a tanulmány legalább 80% energiát 0.05 kétoldalas szignifikancia szinten a két minta chi-négyzet teszt érzékelni a különbséget 28% – a kábítószer-túlélés a hét 49. Célunk, hogy beiratkozik 93 beteg, hogy lehetővé teszi a hozzávetőleges 10% veszteség nyomon követése. Ezeket a számításokat a nquery 6.0.2 használatával végezték. A psoriasisos populációra vonatkozó adatok hiánya miatt az RA-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok alapján feltételezték a gyógyszer túlélésének várható klinikailag releváns különbségét mindkét kezelési csoport között. A prevalencia (klinikailag releváns) kábítószer-ellenes antitest képződés becslések szerint 45% – os betegek adalimumab monoterápia (hasonló az arány megtalálható a betegek pikkelysömör, s mintegy 17% – át a betegek adalimumab alacsony dózisú (5-10 mg) MTX után 49 hét . Az adalimumab-kezelésben részesülő betegeknél egyértelmű korrelációt mutattak ki az antitestképződés és a kezelés sikertelensége (a kezelés későbbi abbahagyásával) között . Ezen adatok alapján a gyógyszer túlélését a kísérleti csoport esetében 83%-ra (100 mínusz 17), a kontrollcsoport esetében pedig 55% – ra (100 mínusz 45) becsülik 49 hét utánkövetés után.

Statisztikai elemzés

Az elsődleges elemzés kerül sor a szándék-to-treat lakosság, beleértve az összes randomizált résztvevők a csoportok, amelyek voltak, randomizált. A per-protokoll lakosság (kivéve a fő protokoll megsértése) fogják használni, hogy ellenőrizze a robusztusság az elsődleges elemzések. A biztonságossági populáció minden olyan betegből áll, aki legalább egy adagot kap a vizsgálati gyógyszerből.

a nemkívánatos események kódolása a szabályozási tevékenységekre vonatkozó orvosi szótár (MedDRA) nemkívánatos események osztályozása szerint történik. A (súlyos) nemkívánatos események összesített incidenciáját, valamint az ilyen eseményeket bejelentő betegek számát és arányát a kezelési csoport foglalja össze.

a két vizsgálati csoport közötti dichotómiai eredmények különbségeit a chi-négyzetes teszt vagy Fisher pontos tesztje segítségével elemezzük, amikor a várható sejtfrekvencia 5 alá esik. A gyógyszer túlélésének különbségeit abszolút különbségként és relatív kockázatként fogjuk kifejezni, a 95% – os konfidencia intervallumokkal együtt, az adalimumab monoterápiával kezelt csoportban, mint referenciaként. Abban az esetben, ha a betegek a vizsgálati időszak alatt elvesznek a nyomon követés során, ezeket az adatokat túlélési elemzéssel elemezzük. A kezelési csoportokra kumulatív túlélési görbéket (Kaplan-Meier módszer) építünk, ezeket a görbéket pedig a log-rank teszt segítségével hasonlítjuk össze. Az egyirányú varianciaelemzési statisztikákat úgy kell kiszámítani, hogy összehasonlítsák a csoportok közötti folyamatos eredményméréseket.

nincs hivatalos tervezett időközi elemzés, de az összes adatkérdésről szóló előrehaladási jelentéseket bemutatják a DSMB-nek.

vizsgálati státusz

a betegek toborzása 2014 márciusában kezdődött és jelenleg is tart. Eddigi tapasztalataink alapján a toborzást két fő tényező korlátozza: az adalimumab előzetes alkalmazása, az intolerancia vagy a toxicitás az MTX esetében a múltban.

továbbá gyakran elnyomják a betegség aktivitását azoknál a betegeknél, akik átálltak egy másik biológiai terápiáról (<PASI 8). Annak a földrajzi területnek a kibővítése érdekében, amelyben a betegek részt vehetnek a vizsgálatban és a betegek toborzásának fokozása érdekében további három kórházat aktiváltak a betegek toborzása céljából: a hollandiai Amphia Hospital (Breda) és a hollandiai Bravis Hospital (Bergen op Zoom), valamint a belgiumi Ghent University Hospital.