cimetidin: a cutan medicine legújabb fejleményeinek és jelentéseinek áttekintése Noah Scheinfeld, MD Dermatology Online Journal 9(2): 4

dermatológiai Tanszék, St. Luke ‘ s-Roosevelt Hospital Center, New York. [email protected]

absztrakt

Az FDA által a gyomorsav szekréció gátlására jóváhagyott cimetidin számos dermatológiai betegség mellett szól. A cimetidin bőrhasználatát és immunológiai hatásait az elmúlt években aktívan tanulmányozták, ez a felülvizsgálat az 1997 óta felhalmozott szakirodalmat foglalja össze.

Bevezetés

Több értékelés értékelte a cimetidin dermatológiai alkalmazását az elmúlt évtizedben. Az utolsó felülvizsgálat 2000-es közzététele óta több mint 500 cikk jelent meg a cimetidinről. Valójában a cimetidin a legaktívabban kutatott gyógyszer, az elmúlt 5 évben több mint 1000 cikk jelent meg róla. Annak érdekében, hogy a bőrgyógyászok lépést tarthassanak a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos fejleményekkel, ez a felülvizsgálat összefoglalja az 1997 óta a cimetidin bőrének előnyeiről és mellékhatásairól szóló szakirodalmat, valamint immunológiai hatásait.

cimetidin által jóváhagyott alkalmazások, mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások

a cimetidint az FDA jóváhagyta a gyomorsav szekréciójának csökkentésére. A peptikus fekélybetegség, az eróziós gastroesophagealis reflux betegség és a hiperszekréciós állapotok, köztük a Zollinger-Ellison-szindróma és a többszörös endokrin adenoma tüneteinek enyhítésére alkalmazzák. Kapható a pulton keresztül, receptre kapható. A bőrgyógyászatban leggyakrabban szemölcsök, urticaria, mastocytosis kezelésére használják.

a cimetidint általában rossz hatás nélkül alkalmazzák. Mellékhatásai közé tartozik a szédülés és az enyhe aluszékonyság (800-1600 mg/nap dózisban), a reverzibilis zavartság (különösen a már meglévő vese-vagy májbetegségben szenvedő időseknél), a gyomor-bélrendszeri zavarok, a gynecomastia (1 hónapnál hosszabb kezelési időszak esetén fordulhat elő), a szérum transzaminázok reverzibilis dózisfüggő emelkedése, valamint a plazma kreatinin dózisfüggő emelkedése.

A cimetidin képes a citokróm P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2D6 és 3A4 P450 izoenzimek jelentős gátlására. Ezen izoformák közül a CYP 3A4 és 1A2 esetében a klinikailag jelentős gátlás a legfontosabb. Patkánymodellekben nem befolyásolja a CYP 1A1-et. A klinikailag jelentős kölcsönhatások közé tartozik a teofillin, aminofillin, metoprolol, nifedipin és kinidin. A béta-blokkolók, a metoprolol és a propranolol kölcsönhatása jelentős sinus bradycardiát és hipotenziót eredményez. Nem lép kölcsönhatásba az atenolollal és a nadolollal. Gátolhatja a hidroxizin metabolizmusát, valamint a dapsone toxikus hidroxilaminná történő átalakulását, ami a bőrgyógyászati terápiában előnyös. Az orális cimetidin meghosszabbítja a klaritromicin felszívódását. A cimetidint klorokin vagy pirimetamin jelenlétében vagy hiányában maláriaellenes tulajdonságaira vizsgálták, és szinergikusnak találták velük. Úgy tűnik, hogy a cimetidin terhesség alatt biztonságos.

immunológia

a cimetidin immunmoduláló hatást fejt ki, amely magában foglalja a szuppresszor T-sejtek blokkolását és a sejtek által közvetített immunitás (CMI) elősegítését. Az IL-6 és IL-8 termelés hisztamin által kiváltott upregulációját azonban a pirilamin és a cimetidin kombinációja teljesen megszüntetheti. Allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél a cimetidin csökkenti a CD4+ és növeli a CD8+ limfociták számát. A cimetidin és a Famotidin dózisfüggő módon enyhén csökkenti a neutrofilek O2 – vagy H2O2-termelését, bár a ranitidin ezt nem teszi meg. A cimetidin egy ló lágyszöveti gyulladásos modellben gátolja a nitrogén-monoxiddal összefüggő nitráttermelést. Csökkenti az interleukin 6 humán keratinociták termelését. Képes blokkolni a sejtek proliferációját és a C-fox gén transzkripcióját. Szerepe lehet a késleltetett túlérzékenységi reakciók elnyomásában is. Még meg kell határozni azt a pontos szerepet, amelyet ezek az immunológiai hatások játszanak a klinikai betegség kezelésében.

gyakori szemölcsök felnőtteknél

az elmúlt 5 évben kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokat végeztek cimetidinnel közös szemölcsök kezelésében. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy hatástalan; ez a hatástalanság a felnőtteknél a legvilágosabban látható. Néhányan még mindig támogatják annak alkalmazását 40 mg/kg/nap dózisban, de a legtöbb értékelő nem.

a cimetidin szerepe a gyermekeknél nyitottabb kérdés. Egy 3 hónapos nyílt tanulmány 47 betegek több, nongenital, vírusos szemölcsök, akik szájon át szedett gyógyszerek, 56% – a gyerekek tiszta, 44% – a, a felnőttek tiszta. Egy placebo-kontrollos vizsgálatban azonban hatásossága statisztikailag nem volt jobb, mint a placebóé, bár fiatalabb alanyok esetében a hatásosság irányába mutató tendenciát javasoltak. Ezenkívül 40 beteg (62% – kal kevesebb, mint 15 éves) prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálata negatív eredményeket hozott. Így azokban az esetekben, amikor a helyi gyógyszerek alkalmazása nem lehetséges, a cimetidin továbbra is szerepet játszhat a szemölcsök kezelésében gyermekeknél. Érdekes módon azonban egy nemrégiben bejelentett eset jelentős javulást mutatott egy 16 éves epidermodysplasiás fiúban, három hónapos orális cimetidin után, 40 mg/kg/nap sebességgel. Egy hat hónapos követési időszak alatt nem történt visszaesés.

a cimetidin szemölcsök kezelésére történő alkalmazásának egyik ígéretes útja más terápiákkal együtt jár. Parsad et al. beszámoltak arról, hogy a cimetidin és a levamizol kombinációs kezelési rendje jobb, mint a cimetidin önmagában a szemölcsök kezelésében felnőtteknél és gyermekeknél. A Levamisole egy immunmodulátor, amelyet az FDA jóváhagyott 5-fluorouracil-nal történő alkalmazásra a vastagbélrák kezelésében. A levamisol eredeti használata antihelmintikus volt.

genitális szemölcsök és papillomatosis

a cimetidin hasznosnak bizonyult a condylomata acuminata és papillomatosis kezelésében. A genitális és a perigenitális területek kiterjedt condylomata acuminata-jával kezelt négy gyermeket 30-40 mg/kg cimetidinnel kezeltek; kondilomatájuk kiürülését a kezelést követő 24 hónapban észlelték. A cimetidin hatásos volt a visszatérő légúti papillomatosis és a recalcitrant, diffúz kötőhártya papillomatosis kezelésében.

Molluscum contagiosum

Molluscum contagiosum, a pox vírus által okozott gyakori betegség gyermekeknél cimetidinnel kezelték. 30-40 mg/ttkg/nap dózisban gyermekek és felnőttek kezelésére alkalmazták. Két betegnél, az egyik 60 lézióval, a másik 200 lézióval, a cimetidin 40 mg/ttkg/nap négy részre osztott adagban hat héten át minden elváltozást megtisztított. Más tanulmányok azonban hatástalannak találják. Nincs bizonyíték a kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokból arra, hogy a cimetidin tisztítja a molluscum contagiosumot.

Urticaria és más hízósejt-mediált betegségek

úgy tűnik, hogy a cimetidin szerepet játszik a krónikus idopátiás urticaria és néhány más típusú urticaria kezelésében, ha különböző h1-blokkolókkal kombinációban alkalmazzák. Tüneti dermatográfia esetén hatékonynak tűnik egy antihisztamin és egy H2-antagonista, például klórfeniramin és cimetidin kombinációja. A cimetidin növelheti a hő okozta urticaria késleltetési idejét is. Úgy tűnik, hogy a kombinált kezelés H1 blokkolók, H2 blokkolók, hízósejt stabilizátorok ad részleges enyhülést a betegek mastocytosis. A scombroid halmérgezést sikeresen kezelték cimetidinnel.

Melanoma

immunmodulátorként való működése miatt a kutatók cimetidint használtak a melanoma kutatásában. Lovaknál melanoma kezelésére alkalmazták, bár nem találtak előnyt. Az átültetett melanoma sejtvonalakkal rendelkező immunhiányos egerekben úgy tűnik, hogy a cimetidin tamoxifennel kombinált alkalmazása csökkenti a melanoma növekedését. Meg kell jegyezni, hogy a fent említett Levamisolt széles körben értékelték immunmodulátorként a melanoma jelentős hatás nélküli enyhítésére.

eozinofil dermatózisok

több eozinofil dermatózis reagált a cimeditinre. Sikeres volt az eozinofil fascitis kezelésére (azonban egy 5 hónapos tanfolyam után a mellékhatások miatt abbahagyták). Gyermekek eozinofil pustuláris folliculitis kezelésére alkalmazták. A jótékony hatás a hisztamin, a hízósejtek és az eozinofilek allergiában és allergiás betegségben való kölcsönhatásának következménye lehet.

bőrhatások: pruritus és a bőr integritása

cimetidin hasznos volt a viszketés kezelésére égési sérülés után. A lokális gyógyszerek hatását szabályozó vizsgálatban a cetirizin-cimetidin kombináció drámai javulást mutatott 1 és 6 óra elteltével, és mérsékelt javulást mutatott a gyógyszer kezdeti beadása után 12 órával, összehasonlítva a difenhidramin-placebo kombinációval. A szájon át alkalmazott cimetidin a száraz környezetben bekövetkező zavarok után felgyorsította a bőr barrier funkciójának helyreállítását,de a hisztamin és a hisztamin H2 receptor agonista, dimaprit, késleltetett barrier javítás.

időszakos láz, apthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) szindróma

a cimetidin értékes szerepet játszik a Pfapa-szindróma kezelésében. Egy vizsgálatban a pfapa hatékony első vonalbeli terápiája volt 20 mg/kg/nap dózisban, 83 beteg közül 49-et gyógyítva. Alternatív megoldásként más hatóságok azt állítják, hogy a glükokortikoidok a leghatékonyabbak a tünetek kezelésében. A tonsillectomia és a cimetidin kezelés néhány betegnél remisszióval járt. Egy másik, 8 gyermeken végzett vizsgálatban a cimetidin hatásosnak bizonyult mellékhatások nélkül.

akut intermittáló porfiria

cimetidint javasoltak akut intermittáló porfiria kezelésére. Szerepe úgy tűnik, hogy az intravénás hemin második vonalbeli kezelése, amely drága, de hatékonyabbnak tűnik, mint a megnövekedett szénhidrátbevitel. Napi 800 mg-os dózisban a cimetidin szerepet játszhat az akut epizódok megelőzésében is az ALA-szintáz aktivitás kiindulási szuppressziójának fenntartásával.

Dapsone toxicitás gátlása

a cimetidin egyik legfontosabb alkalmazása a dermatológiai terápiában a methemoglobinémia dapszon indukciójának csökkentése. A cimetidin csökkenti a dapsone hidroxilaminra történő hepatikus oxidációját, ezáltal korlátozza a methemoglobinémia kialakulását. Ez a stratégia lehetővé teszi a dapson nagyobb napi dózisainak fenntartását, néha akár 200 mg-ot is meghaladva. Egy vizsgálatban a cimetidin és a dapsone együttes alkalmazása a methemoglobinszintet közel három hónapig 30% – kal a kontrollértékek alatt tartotta. Nyolc beteg dermatitis herpetiformis, lineáris IgA betegség, vagy folliculitis decalvans, akik a hosszú távú dapson terápia (50-100 mg naponta), hozzáadott cimetidin, 1,6 g naponta, három hónapig. Az átlagos methemoglobinszint 5, 5 g/dl kiindulási értékről 3, 9 g/dl-re csökkent a harmadik héten. Az értékek alacsonyak maradtak a 12.hétig, amikor visszatért a kiindulási értékhez. A hemoglobinszint nem változott a kiindulási értékhez képest (átlag 12.7 g/dl) a cimetidin-kezelés alatt. A fejfájás vizuális analóg pontszáma azonban jelentősen csökkent. A betegek a letargia jelentős csökkenéséről is beszámoltak. Ezek a fejlesztések nem társultak a különböző bőrbetegségek szabályozásának romlásához. Hasonló eredményeket kaptunk egy korábbi, herpetiformis dermatitisben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban.

patkányokban a cimetidin hatásosabbnak bizonyult a ranitidinnél vagy a famotidinnél a toxikus metabolikus út reverzibilis gátlásában, amely a dapson hidroxilamin metabolitját termeli. Úgy tűnik, hogy a cimetidin a citokróm P-450 iránti nagyobb affinitása miatt nem gátolja a dapson vagy a citoszolos acetiláció méregtelenítő útjait.

bőr mellékhatások

gyakori alkalmazása ellenére a cimetidinnek kevés bőr mellékhatása van. Késleltetett túlérzékenységi reakciót és fix gyógyszerkitörést okozhat. Azt jelentették, hogy erythema multiforme-t és toxikus epidermalis necrolysist vált ki. Famotidinnel keresztreakciót jelentettek erythema multiforme indukálására olyan esetekben, amikor cimetidinnel összefüggő erythema multiforme már előfordult.

következtetések

a cimetidin még nem bizonyult hatékony dermatológiai betegségek monoterápiájának. Úgy tűnik, hogy a cimetidin valószínűleg a leghatékonyabb, ha más gyógyszerekkel együtt alkalmazzák. Ugyanolyan módon, hogy a levamisol végül bebizonyosodott, hogy hatékony másodlagos gyógyszer, valamint az 5-fluorouracil a vastagbélrák kezelésében, a cimetidin valószínűleg hasznosnak bizonyul az antacid használatán kívül. Az ígéretes felhasználások közé tartozik a csalánkiütés kezelése más antihisztaminokkal együtt, valamint a szemölcsök kezelése levamisollal együtt. Emellett a cimetidin gátló hatása a dapszon, a klorokin és a pirimetamin metabolizmusára a gyógyszerszint fenntartásával és a toxicitás csökkenésével elősegítheti a bőrgyógyászati kezelést. A cimetidin többszörös immunmoduláló hatása jelentős, de kevéssé ismert. Mivel immunológiai hatásai tisztázottak, új felhasználások jelennek meg.

1. Aram H. cimetidin a bőrgyógyászatban. Int J Dermatol 1987;26: 161-6.
2. Paquette D, Rothe MJ.Unapproved dermatologic indications for H2 receptor antagonists, cromolyn sodium, and ketotifen. Clin Dermatol 2000;18:103-11.
3. Martinez C, Albet C, Agundez JA, Herrero E, Carrillo JA, Marquez M, Benitez J, Ortiz JA. Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450 CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists. Clin Pharmacol Ther 1999;65:369-76.
4. Levine M, Law EY, Bandiera SM, Chang TK, Bellward GD. In vivo cimetidine inhibits hepatic CYP2C6 and CYP2C11 but not CYP1A1 in adult male rats. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:493-9.
5. Michalets EL. Update: klinikailag jelentős citokróm P-450 Gyógyszerkölcsönhatások. Farmakoterápia 1998;18: 84-112.
6. Wolverton SE Hepatotoxicity of Drug Therapy p.780-797 in Comprehensive Dermatologic Drug Therapy SE Wolverton ed. W. B. Saunders Philadelphia 2001.

7. Bormann G., Gaber G., Fischer M., Marsch Á. Dapsone in rosacea fulminans. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:465-7.
8. Amsden GW, Cheng KL, Peloquin CA, Nafziger AN. Az orális cimetidin meghosszabbítja a klaritromicin felszívódását. Antimikrobiális Szerek Chemother 1998; 42: 1578-80.
9. Paciorkowski A, Dai WW, Cerami A, Berger BJ. A cimetidin szinergizmusa maláriaellenes szerekkel.J. Parasitol 1997;83: 960-3.
10. Ruigomez a, Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L, Wallander MA, Johansson S. cimetidin, omeprazol és ranitidin alkalmazása terhes nőknél és a terhesség kimenetele esetén. Am J. 1999;150:476-81.
11. A Kohda F, Koga T,Uchi H, Urabe K, Furue M. hisztamin által indukált IL-6 és IL-8 termelést humán keratinocitákban az IFN-gamma és az IL-4 modulálja. J Dermatol Sci 2002;28: 34-41.
12. Yang PC, Liu T, Zhang TY, Fan DS. A H2 antagonista cimetidin hatása az allergiás rhinitisben szenvedő betegek orrnyálkahártyájában található CD4+ és CD8 + sejtek számára.Clin Otolaryngol 1997;22: 93-5.
13. Mikawa K, Akamatsu H, Nishina K, Shiga M, Maekawa N, Obara H, Niwa Y. a cimetidin, ranitidin és famotidin hatása a humán neutrofil funkciókra. Aneszták 1999;89:218-24.
14. Hunter RP, Short CR, McClure JR, Koch CE, Keowen ML, VanSteenhouse JL, Dees AA. A cimetidin gátolja a ló lágyszöveti gyulladásos modelljében a nitrogén-monoxidhoz kapcsolódó nitráttermelést. J Vet Pharmacol Ther 1999;22: 136-47.
15. Shinoda S, Kameyoshi Y, Hide M, Morita E, Yamamoto S. hisztamin fokozza az UVB által indukált IL-6 humán keratinociták termelését. Arch Dermatol Res 1998;290: 429-34.
16. Wang LD, Hoeltzel M, Butler K, Hare B, Todisco A, Wang M, Del Valle J. a humán hisztamin H2 receptor aktiválása a sejtproliferációhoz és a c-fos gén transzkripcióhoz kapcsolódik. Am J Physiol 1997 December;273: C2037-45.
17. Hewitt P, Armstrong N, Bowrey P, Cherian M, Morris D. cimetidin megakadályozza a késleltetett túlérzékenység elnyomását a vérzéses sokk állatmodelljében. Sérülés 2002;33: 673.
18. Bigby M. Kígyóolaj a 21. században. Arch Dermatol 1998; 134: 1512-4.
19. Leman JA, Benton EC. Verrucas. Iránymutatások kezelése. Am J Clin Dermatol 2000;1:143-9.
20. Allen AL, Siegfried EC. Mi újság a humán papillomavírus fertőzés. Curr Opin Pediatr 2000;12:365-9.
21. Fischer G, Rogers M. cimetidin terápia szemölcsök gyermekeknél. J Am Acad Dermatol 1997;37: 289-90.
22. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Vírusos szemölcsök kezelése cimetidinnel: nyílt vizsgálat. Clin Exp Dermatol 2000;25: 183-5.

23. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Cimetidin terápia a felnőttek ellenszenves szemölcseihez: jobb, mint a placebo? J Am Acad Dermatol 1999;41: 123-7.
24. Karabulut AA, Sahin S, Eksioglu M. a cimetidin hatékony a nem-genitális szemölcsök esetében: kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Arch Dermatol 1997;133: 533-4. 25. Micali G, Nasca Úr, Dall ‘ Oglio F, Musumeci ML. Cimetidin terápia epidermodysplasia verruciformis kezelésére. J Am Acad Dermatol 2003;48: S9-10.
26. Parsad D, Saini R, Negi KS. Cimetidin és levamizol kombinációjának összehasonlítása a cimetidinnel önmagában, ellenszenves szemölcsök kezelésében. Australas J Dermatol 1999;40:93-5.
27. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Cimetidin és Levamisol versus cimetidin önmagában ellen ellencitráns szemölcsök gyermekeknél. Pediatr Dermatol 2001; 18: 349-52.
28. Franco I. orális cimetidin a gyermekek genitális és perigenitális szemölcsök kezelésére. J Urol 2000;164: 1074-5.
29. Harcourt JP, Worley G, Leighton SE. Cimetidin kezelés visszatérő légúti papillomatosis esetén. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1999; 51: 109-13.
30. Shields CL, Lally MR, Singh AD, Shields JA, Nowinski T. Oral cimetidin (Tagamet) ellenszenves, diffúz kötőhártya papillomatosis. Am J Ophthalmol 1999;128:362-4.
31. Yashar SS, Shamiri B. Oral cimetidine treatment of molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1999;16:493.
32. Husar K, Skerlev. M. Molluscum contagiosum from infancy to maturity. Clin Dermatol 2002;20:170-2.
33. Sharma AK. Cimetidine therapy for multiple molluscum contagiosum lesions. Dermatology 1998;197:194-5.
34. Cunningham BB, Paller AS, Garzon M. Inefficacy of oral cimetidine for nonatopic children with molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1998;15:71-2.
35. Negro-Alvarez JM, Miralles-Lopez JC. Chronic idiopathic urticaria treatment. Allergol Immunopatol (Madr) 2001;29:129-32.
36. Sharma JK, Miller R, Murray S. krónikus urticaria: a kanadai perspektíva minták és gyakorlati irányítási stratégiák. J Cutan Med Surg 2000: 4: 89-93.
37. Lee EE, MAIBACH Szia. Urticaria kezelése. Az antihisztaminok bizonyítékokon alapuló értékelése. Am J Clin Dermatol 2001;2:27-32.
37. Skrebova N, Takiwaki H, Miyaoka Y, Arase S. lokalizált hő urticaria: klinikai vizsgálat lézeres Doppler áramlásméréssel. J Dermatol Sci 200;26:112-8.
39. Mardones P, Moyano C, Pena K, Quijada C. szisztémás mastocytosis: klinikai eset. Rev Med Chil 1998;126:823-7.
40. Guss DA. Scombroid fish poisoning: successful treatment with cimetidine. Undersea Hyperb Med 1998;25:123-5.

41. MacGillivray KC, Sweeney RW, Del Piero F. Metastatic melanoma in horses. J Vet Intern Med 2002;16:452-6.
42. Szincsak N, Hegyesi H, Hunyadi J, Martin G, Lazar-Molnar E, Kovacs P, Rivera E, Falus A, Juhasz I. Cimetidine and a tamoxifen derivate reduce tumour formation in SCID mice xenotransplanted with a human melanoma cell line. Melanoma Res 2002;12:231-40.
43. Ristic B, Zecevic RD, Karadaglic DJ. Treatment of eosinophilic fasciitis with cimetidine. Vojnosanit Pregl 2001; 58: 437-40.
44. Rogers M. az eozinofil pustulózis sikeres kezelése orális cimetidinnel. Pediatr Dermatol 1999;16: 335-6.
45. Baker RA, Zeller RA, Klein RL, Thornton RJ, Shuber JH, Marshall RE, Leibfarth AG, Latko JA. H1 és H2 antagonisták segítségével égesse el a seb viszketését. J Burn Care Rehabil 2001;22 (4): 263-8.
46. Ashida Y, Denda M, Hirao T. hisztamin H1 és H2 receptor antagonisták felgyorsítják a bőr barrier javulását, és megakadályozzák az epidermális hiperpláziát, amelyet gátszakadás okoz száraz környezetben. J Invest Dermatol 2001;116: 261-5.
47. Lee WI, Yang MH, Lee KF, Chen LC, Lin SJ, Yeh KW, Huang JL. Pfapa szindróma (időszakos láz, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis).Clinius 1999;18:207-13.
48. Pillet P, Ansoborlo S, Carrere A, Perel Y, Guillard JM. P) FAPA-szindróma: a cimetidin értéke. Arch Pediatr 2000; 7: 54-7.
49. Thomas KT, Federer HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Időszakos láz szindróma gyermekeknél. J Pediatric 1999;135: 15-21.
50. Schibler A, Birrer P, Vella S. pfapa szindróma: időszakos láz, adenitis, pharyngitis és aphthous stomatitis. Schweiz Med Wochenschr 1997;127: 1280-4.
51. Sasaki H. Új megközelítés az akut porfiria kezelésére. Gyakornok Med 1999;38: 307-8.
52. Rogers rendőrség. Cimetidin akut intermittáló porfiria kezelésében. Ann Pharmacother 1997;31: 365-7.
53. Coleman MD. Dapsone toxicitás: néhány jelenlegi perspektívák. Gen Pharmacol 1995;26 (7): 1461-7.
54. Coleman MD, Coleman NA. Gyógyszer okozta methaemoglobinaemia. Kezelési problémák. Drug Saf 1996;14 (6): 394-405.
55. Rhodes LE, Tingle MD, Park BK, Chu P, Verbov JL, Friedmann PS. A cimetidin javítja a dapson terápiás/toxikus arányát krónikus dapsone-kezelésben részesülő betegeknél. BRJ Dermatol 1995;132(2):257-62.
56. Coleman MD, Rhodes LE, Scott Ak, Verbov JL, Friedmann PS, Breckenridge AM, Park BK. A cimetidin alkalmazása a dapsone-függő methaemoglobinaemia csökkentésére herpetiformis dermatitisben szenvedő betegeknél. Br J Clin Pharmacol 1992;34(3): 244-9.
57. Malfara WR, Pereira CP, Santos AC, Queiroz RH. A H (2)-receptor antagonisták hatása a dapson által indukált methaemoglobinaemiára patkányokban. Farmakol Res 2002;45(4): 269-73.
58. Evans RD, Yoho R, Eberly M, Donohoe S. cimetidin és késleltetett túlérzékenységi reakció. Clin Podiatr Med Surg 2000;17: 371-5.
59. Helmbold P., Hegemann B., Dickert C., Marsch Á. Szimmetrikus pszichotróp és nem pigmentáló fix gyógyszer kitörés miatt cimetidin (úgynevezett pávián szindróma) bőrgyógyászat 1998;197:402-3.
60. Tidwell BH, Paterson TM, Burford B. cimetidin által kiváltott toxikus epidermális necrolysis. Am J Egészségügyi Syst Pharm 1998;55: 163-4.
61. Horiuchi Y, Ikezawa K. Famotidin által kiváltott erythema multiforme: keresztérzékenység cimetidinnel. Ann Gyakornok Med 1999;131: 795.