2.2.1. Sejt által közvetített immunválasz

fehérvérsejtszám és eloszlás a perifériás vérben. A dohányosok általában emelkedett perifériás fehérvérsejtszámot mutatnak, körülbelül 30% – kal magasabbak, mint a nem dohányzóké (Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Kimutatták, hogy a dohányosok fehérvérsejtszáma és a nikotin plazmakoncentrációja (Taylor et al., 1986). Azt javasolták, hogy a nikotin által kiváltott katekolamin felszabadulás lehet ennek a hatásnak a mechanizmusa (Friedman et al., 1973). Más tanulmányok alátámasztják azt a hipotézist, hogy a dohányzás csontvelő stimulációt okoz (Van Eeden & Hogg, 2000). Elhangzott, hogy a tartalma tényezők megjelent a alveoláris makrofágok, mint pl. tumor nekrózis faktor, α, interleukin (IL) – 1, IL-8, illetve granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor, valószínűleg felelős a stimuláció a csontvelő által dohányzás. Azt jelentette, ugyanaz a kapcsolat dohányzás, fokozott vérkép, a serdülők, jelezve, hogy úgy tűnik, hogy egy gyors hatás, a dohányzás, a fehérvérsejtszám, hogy nem valószínű, hogy ez az oka, hogy a dohányzás okozta krónikus betegség feltételek mellett, mint láttuk, a felnőtt dohányosok (Mondd et al., 1985).

a dohányzás lymphocyta T-sejtek különböző részhalmazaira gyakorolt hatásairól szóló jelentések ellentmondásosak. A fény-és közepes fokú dohányosoknál a CD3+ és CD4+ szám szignifikáns emelkedéséről számoltak be, valamint a CD8+ limfocita szám emelkedésének tendenciájáról (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Ezzel szemben a nehéz dohányzókkal (több mint 50 csomagolási év) végzett vizsgálatok a CD4+ csökkenéséről és a CD8+ sejtszám jelentős emelkedéséről számoltak be. Így a CD4+ és CD8+ limfociták arányában megfigyelt csökkenés a nehéz dohányosoknál elsősorban a CD8 + sejtek (Ginns et al., 1982). Ezek a hatások a dohányzás abbahagyását követő 6 héten belül reverzibilisnek tűntek (Miller et al., 1982). Más vizsgálatok nem jelentettek különbséget a CD4+ és CD8+ limfocita számokban a mérsékelt dohányzók körében (Costabel et al., 1986). Mivel a CD4 + sejtek elősegítik a B-sejtek proliferációját és differenciálódását, valamint az immunglobulin szintézist, a súlyos dohányosoknál megfigyelt ezen alcsoport csökkenése hozzájárulhat a fertőzésekre való fokozott érzékenységhez ebben a populációban.

légutak és tüdő parenchyma. A bronchoalveoláris mosási vizsgálatok kimutatták a CD4+ sejtek abszolút számának jelentős csökkenését, valamint a CD8+ sejtek számának növekedését, alacsonyabb CD4+/CD8+ sejtaránnyal mérsékelt dohányzók vs nem dohányzók (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; Wewers et al., 1998). A mérsékelt dohányosok ezen populációjában a perifériás vérben ezen változókban nem találtak jelentős változásokat, ellentétben a korábban tárgyalt nehéz dohányzók eredményeivel. Így a dohányosok bronchoalveoláris mosásában a limfocita populációban bekövetkező változások a vérnél korábban felfedhetik a patológiás változásokat. Ezen túlmenően ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dohányosoknak hiányzik a sejt által közvetített immunitás a tüdő alveolusában, amely kritikus hely a fertőzés elleni első vonalbeli védekezésben.

A visszatartás a CD8+ T sejtek a tüdő krónikus dohányosok garantálja, különös figyelmet, mivel ez egy fémjelzi COPD köztudott, hogy ezek a sejtek képesek aktiválni alveoláris makrofágok, hogy készítsen mátrix metalloproteinase 12, egy erős elasztin-megalázó enzim, amely már kapcsolódik emphysema (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et al., 2004). Továbbá, CD8+ T sejtek szükségesek a gyulladás és szöveti pusztulás füst okozta emfizéma egerekben (Maeno et al., 2007). A cigarettafüstről azt is megállapították, hogy elősegíti a vírusspecifikus CD8+ memória effektor T sejtek megtartását, de gyengíti védekező képességüket (Gualano et al., 2008).

a dohányzás a bronchoalveoláris mosófolyadékban a makrofágok százalékos arányának jelentős növekedésével is jár (Wewers et al., 1998). Az alveoláris térben való stratégiai elhelyezkedésük miatt az alveoláris makrofágok kulcsszerepet játszanak a mikrobiális ágensek korai fertőzés során történő érzékelésében és eltávolításában. A dohányzás növeli az alveoláris makrofágok számát (Sopori et al., 1998) és aktiválja őket pro-gyulladásos mediátorok, reaktív oxigénfajok és proteolitikus enzimek (de Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), ezáltal egy sejtes mechanizmust biztosít, amely összekapcsolja a dohányzást a gyulladással és a szövetkárosodással. A légúti epitéliumra gyakorolt hatásaihoz hasonlóan a cigarettafüst veszélyezteti az alveoláris makrofágok képességét a fagocitóz baktériumokra (King et al., 1988; Berenson et al., 2006) és apoptotikus sejtek (Hodge et al., 2007) és a PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Fontos szempont, hogy a cigarettafüst nem egyszerűen elnyomja az alveoláris makrofágok működését, amint azt korábban javasolták, hanem megdöntheti gyulladásos mediátor profiljukat. A torzítás jellege meghatározhatja a betegség érzékenységét. Ennek megfelelően egy tanulmány az alveoláris makrofágok aktiválásának megkülönböztető állapotát jelentette a dohányzókban, amelyek megkülönböztették őket a nemdohányzóktól (Woodruff et al., 2005). Ez rávilágít egy kulcsfontosságú feltörekvő koncepcióra — a füst részleges M1 deaktiválást vagy részleges m2 aktiválást okozhat a makrofágokban. Az egyensúly intenzitása ez rontja közvetlen hatással vannak az immunrendszer, illetve a válasz, hogy betegség, mert hatékony fogadó védelmi igényel egy makrofág aktiválás program, hogy megfelelő-e az adott típusú kórokozó, illetve azért, mert az M1-típusú makrofágok okozhat megjelölt tüdőkárosodást (emphysema), míg az M2-típusú makrofágok kapcsolódnak tumor progresszió. A megváltozott alveoláris makrofág reakcióképességének és torzításának molekuláris mechanizmusai jelenleg nem ismertek, de legalább részben reverzibilisek a glutation redukált formájának való kitettség révén, ami az effektor utak oxidatív károsodását vonja maga után. A fertőzés kockázatát fokozza fogadó hiányosságok, vagy polimorfizmusok a veleszületett, valamint az adaptív immunválasz gének, különösen a kódolás mintázat felismerő receptorok, mint a mannóz-kötő lectin, a jelátvitel intermedierek (Becker & O ‘ neill, 2007).

a tüdőben, dendritic cells (DCs), melyek a leghatásosabb antigén-bemutató a sejteket, illetve elengedhetetlen ahhoz, hogy az eljárás megindítását a T-sejt-közvetített immunválasz (Mellman & Steinman, 2001), valószínűleg igen érzékeny a füst okozta hatások miatt az anatómiai helyzetben (a lumen közvetlenül alatt a hám a tüdő) (McComb et al., 2008). Bár ismert, hogy a DC-irányított chemokine cx3cl1 emphysema-ban (McComb et al., 2008), csak néhány tanulmány értékeli a dohányzás hatását a tüdő DCs-re emberekben és állatmodellekben (Tsoumakidou et al., 2008). A klinikai vizsgálatok azt sugallják, hogy az érett DC-k száma csökken a COPD-ben szenvedő betegek nagy légutaiban, akik dohányoznak (Jahnsen et al., 2006). A dohányzásról való leszokást követően az érett DCs-k száma növekszik, és hasonló a nemdohányzó egészséges kontrollokhoz. Ezzel szemben a COPD-ben szenvedő betegek kis légutaiban nő az éretlen DCs-k száma, összehasonlítva azokkal az egyénekkel, akik soha nem dohányoztak, és olyan személyekkel, akik dohányoznak, de nem rendelkeznek COPD-vel (McComb et al., 2008). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a dohányzás befolyásolhatja a DC-számokat és az érettségi állapotot.

leukociták funkció. A dohányosok perifériás véréből származó polimorfonukleáris leukociták depressziós migrációt és kemotaxist mutatnak a nemdokerekből származó PMNs-ekhez képest (Noble & Penny, 1975; Corberand et al., 1979). A pmns motilitása és kemotaxisa a dohányzók szájüregében nyomódik a nemdohányzókhoz képest (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). A teljes cigarettafüst, gázfázisa és a vízben oldódó frakció a PMN kemotaxis erős inhibitorai (Bridges et al., 1977). A dohányzás vízben oldódó frakciója közül a telítetlen aldehidek (akrolein és krotonaldehid) voltak az inhibitor tulajdonságok fő hozzájárulói. A dohányzás nem illékony komponensei szintén gátolják a kemotaxist egy olyan mechanizmussal, amely különbözik a füst gőzfázisában jelen lévő telítetlen aldehidek (Bridges et al., 1977; hidak & Hsieh, 1986). A nem illékony komponens nem gátolta a migrációt. A nikotin nem volt hatással a PMN migrációra és a kemotaxisra (Sasagawa et al., 1985). A dohányosok tüdejéből származó makrofágok nagyobb gátló hatást fejtenek ki a limfocita proliferációra, mint a nemdohányzók tüdejéből származó makrofágok. Így a makrofágok immunszuppresszív hatása a sejt által közvetített immunválaszra nő a dohányosoknál (Holt, 1987). Dohányosoknál a citokinek (TNFa, IL-1, IL-2 és IL-6) makrofágokból történő felszabadulása is megváltozhat (McCrea et al., 1994; Twigg et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Hagiwara et al., 2001). A hidrokinon, a cigarettakátrány fenolos vegyülete, ezeknek a citokineknek a legerősebb gátló hatása volt, míg a nikotinnak kevés hatása volt. Az IL-1 és IL-6 citokinek fontosak a fertőzés elleni védekezésben (Smith, 1988; Luster et al., 1999). Állatkísérletek kimutatták, hogy ezeknek a citokineknek a kimerülése növeli a bakteriális tüdőgyulladásra való hajlamot. Mivel a PMNs jelentős szerepet játszik az akut bakteriális fertőzések elleni gazdaszervezeti védekezésben, a PMN funkciók füst általi károsodása hozzájárulhat a dohányosok fokozott érzékenységéhez a szisztémás fertőzésekre, beleértve a bakteriális tüdőgyulladást is.

limfocita funkciók. A perifériás vérben a természetes killer (nk) sejtaktivitás csökkentéséről számoltak be dohányosoknál a nemdohányzókhoz képest (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Ezek a változások reverzibilisnek tűnnek, mivel az NK aktivitása az ex-dohányosokban hasonló volt a soha nem dohányzó csoporthoz, mint a dohányosoknál (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). A helyreállítási időszak viszonylag rövid volt, mindössze 6 hét (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985). Mivel az NK sejtek fontosak a vírusfertőzések és a mikrobiális fertőzésekkel szembeni rezisztencia korai megfigyelési válaszában (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), az NK sejtaktivitásának cigarettázás általi károsodása potenciális mechanizmus a dohányosok körében a fertőzések fokozott előfordulására.

a bizonyítékok arra utalnak, hogy a természetes gyilkos sejtek fontos szerepet játszanak a veleszületett gazdaszervezetek mikrobiális szerekkel szembeni védekezésében és a tumorellenes immunfelügyeletben. Ezt közvetlen citotoxicitással érik el perforin és granzymes, CD95 ligand által indukált apoptózis, valamint pro-gyulladásos citokin és kemokin felszabadulás (Tollerud et al., 1989; Hamerman et al, 2005). Számos tanulmány kimutatta, hogy a nemdohányzókhoz képest csökkent az NK-sejtek száma és aktivitása dohányosoknál (Swann et al., 2007). A cigarettafüstnek való kitettség csökkenti az NK sejtek citotoxikus aktivitását és citokin termelését emberekben és egerekben (Lu et al., 2006; Mian et al., 2008), ezzel összekapcsolva az NK sejthibákat a fertőzés fokozott kockázatával és a rákkal.

állatkísérletek kimutatták, hogy a nikotin gátolja az antitestképző sejtválaszt a T-sejtekben az antigén által közvetített jelátvitel károsodása és az intracelluláris kalciumválasz (Geng et al., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Azt javasolták, hogy a nikotin a protein-tirozin kinázok aktiválásával és az inozitol-1,4,5-triszfoszfát-érzékeny kalciumraktárak kimerülésével a T-sejtekben a dohányzás egyik fő immunszuppresszív összetevője lehet (Kalra et al., 2000).