Abstract

patienter med stadium 2 och stadium 3 koloncancer behandlas ofta med adjuvant kemoterapi. Patienter som ses i daglig praxis har dock mer komorbiditet än de som är inskrivna i kliniska prövningar. Denna studie syftar till att utvärdera prognostiska faktorer för återfall och för att fastställa nyttan av adjuvant kemoterapi vid återfallsfri överlevnad (RFS) hos patienter i en icke vald population. Vidare undersöks effekten av relativ dosintensitet (RDI) av adjuvant terapi på RFS. Kartgranskning utfördes för 243 på varandra följande patienter diagnostiserade och behandlade vid ett enda centrum för koloncancer i steg 2 och steg 3 från 2002 till 2008. Adjuvant kemoterapi administrerades till 66 patienter. Median total överlevnad (OS) var 5,84 år och median RFS var 5,37 år. För stadium 2-sjukdom hade patienter som behandlades med eller utan adjuvant terapi en median RFS på 5, 49 respektive 5, 73 ( = ns). För stadium 3-sjukdom var median RFS-frekvenser 5,08 respektive 1,19 (). Total RDI av oxaliplatinbaserad kemoterapi högre än median var associerad med ökad RFS (). Sammanfattningsvis ökade adjuvant terapi inte signifikant återfallsfri överlevnad. Detta kan vara resultatet av komorbiditet hos patienter. Relativ dosintensitet av oxaliplatinbaserad terapi är associerad med RFS.

1. Inledning

kolorektal cancer är den tredje mest förekommande cancer med en förekomst av 80,0 per 100,000 år 2011 i Nederländerna. Även om prognosen för kolonkarcinom har förbättrats avsevärt under de senaste åren var dödligheten fortfarande 30,5 per 100 000 dödsfall 2011 , vilket utgör 11,8% av de totala cancerdödarna .

kurativ terapi för koloncancer bestäms till stor del av lymfkörtelstatus eftersom positiva lymfkörtlar ger en indikation på adjuvansbehandling med kemoterapi . För närvarande är kombinationen av en 5-fluorouracil (5-FU) analog och oxaliplatin den behandling som valts .

studier som behandlar patienter med stadium 2-sjukdom med adjuvant terapi visar blandade resultat. Ett antal studier som jämförde behandling med fluorouracil/leucovorin (5FU/LV) och observation visade liten eller ingen extra fördel . På senare tid har studier publicerats som visar nytta vid behandling av patienter med stadium 2-sjukdom med ökad risk för återfall . Förekomsten av mikrosatellitinstabilitet (MSI) har visat sig minska risken för återfall och negera effekten av adjuvant kemoterapi på RFS hos patienter med stadium 2-sjukdom . Riktlinjen publicerad av American Society of Clinical Oncology rekommenderar användning av adjuvant terapi med undantag för patienter med egenskaper som ökar risken för återfall . Patienter med MSI och stadium 2 koloncancer har ingen indikation på adjuvansbehandling.

studier som undersökte påverkan av relativ dosintensitet (RDI) av adjuvant terapi på RFS hos patienter med koloncancer behandlad med 5FU/LV visade ingen effekt av ökad behandlingstid på återfallsfri överlevnad (RFS) . Effekten av RDI på återfallsfri överlevnad hos patienter som behandlas med adjuvant oxaliplatinbaserad terapi är emellertid fortfarande relativt outforskad. Denna information kan visa sig vara värdefull för kliniker och patienter eftersom majoriteten av patienterna som behandlas med oxaliplatin möter oacceptabel toxicitet vilket resulterar i dosminskningar, förseningar och tidig avslutning av behandlingen som leder till en median RDI på 70-85% .

publicerade randomiserade kliniska prövningar representerar dåligt den dagliga befolkningen som behandlas av kliniker på grund av stort urval och utredare bias . Patienter som uppvisar koloncancer uppfyller ofta uteslutningskriterierna som används i försöken. Som sådan måste kliniker basera behandlingsbeslut på riktlinjer som i bästa fall endast representerar en del av deras patientpopulation. Tidigare observationsstudier visar en överlevnadsfördel för adjuvant kemoterapi hos äldre patienter. På grund av deras observationella natur är dessa studier emellertid också föremål för betydande urvalsförskjutning, endast delvis korrigerad genom benägenhetspoäng .därför gjordes en studie för att utvärdera vilka faktorer som är förknippade med en ökad risk för återkommande sjukdom hos patienter med koloncancer i steg 2 och steg 3 i en icke-vald population som ses i daglig praxis. Dessutom studerades effekten av adjuvant terapi och dess RDI på RFS. Subanalyser för RDI i olika regimer utfördes.

2. Metoder

en översyn av patologi, radiologi och endoskopirapporter samt annan korrespondens gjordes för alla på varandra följande patienter diagnostiserade och behandlade för kolorektal cancer vid ”Zaans Medisch Centrum”, Gemenskapssjukhuset i Zaanstreek-regionen i Nederländerna, från 2002 till 2008. Utvärderingen gjordes den 1-1-2014. Dessutom söktes databasen för sjukhusapoteket efter all föreskriven kemoterapi som administrerades i in-och outpatientkliniken. Information om oral medicinering (capecitabin) erhölls genom kartgranskning.

den relativa dosintensiteten för kemoterapiregimen mättes genom att i genomsnitt RDI för varje enskilt läkemedel förutom leucovorin. RDI för varje läkemedel beräknades genom att multiplicera tidsindexet, den tid som tilldelats för de administrerade kemoterapicyklerna dividerat med varaktigheten av nämnda cykler och dosindexet, den administrerade kumulativa dosen dividerad med den vanliga kumulativa dosen. (För de system som används som referens, se Bilaga B .)

relativ dosintensitet av kemoterapi dikotomiserades genom att dela patienter i grupper baserat på en RDI högre eller lägre än medianen. Föreningar mellan RDI och RFS bestämdes för patienter som behandlades med regimer med och utan oxaliplatin.

Återfallsfri överlevnad beräknades från operationsdatum till datum för radiologiska eller histologiska tecken på återfall. Total överlevnad mättes från diagnosdatum till dödsdatum.

patientkomorbiditet mättes med hjälp av ett Charlson age comorbiditetsindex .

en fullständig lista över undantag och detaljerad beskrivning av studievariabler noteras i bilagorna.

Återfallsfria överlevnadsresultat testades med hjälp av en Kaplan-Meier-analys. Ett Log-rank-test användes för att jämföra resultat mellan grupper. Univariat cox-regressionsanalys användes för att bestämma faktorer associerade med ökad återfallsfri överlevnad. Patienterna censurerades vid döden om de inte hade upplevt återfall. Fishers exakta test och det oberoende provtestet användes för att utvärdera skillnader mellan patientgrupper.

statistiska analyser utfördes med IBM SPSS statistics software version 20.0 och Microsoft Office Excel 2010.

3. Resultat

Data studerades av 621 på varandra följande patienter med kolorektal cancer som behandlades vid Zaans Medisch Centrum. Trehundra sjuttioåtta patienter uteslöts för den aktuella analysen (Se bilaga A). Ett hundra fyrtiotre patienter diagnostiserades med rektalcancer, 149 patienter presenterade med stadium 0, 1 eller 4 koloncancer och 78 patienter utesluts av andra skäl. I denna analys inkluderades 243 patienter, 95 med steg 3 och 148 med steg 2 (Figur 1). Fyra patienter med stadium 2-sjukdom kunde inte inkluderas i cox-regressionsanalyserna eftersom de dog nästan omedelbart efter operationen som ett resultat av perioperativa komplikationer; därför var det otillräcklig överlevnadstid.

Figur 1

inkluderade patienter.

alla patienter följdes i minst 5 år, eller fram till döden av någon orsak (intervall 0,0–11,8). Medianuppföljningen av patienterna var 5,84 år, interkvartilt intervall (IQR) 3,00–7,84. Sjukdomsåterfall inträffade hos 68 patienter (28%): 29 patienter (20%) med stadium 2-sjukdom och 39 patienter (41%) med stadium 3-sjukdom (Tabell 1).

hos patienter med stadium 2-sjukdom var antalet undersökta lymfkörtlar omvänt relaterat till risken för återfall med en hazard ratio (HR) på 0,92 per nod undersökt (Tabell 1).

följande variabler hos patienter med stadium 3-sjukdom var associerade med återfallsfri överlevnad: N-steg (HR = 0, 32 för N1 kontra N2), antal metastatiska lymfkörtlar (HR 1, 14 per positiv nod), LNR (HR 11, 64 per punktökning), tumörställe (HR 0, 47 för distala kontra proximala tumörer) och lymfkärl eller perineural invasion (LVI eller PNI) (HR = 0, 43 för patienter utan LVI/PNI).

nio patienter (6%) med stadium 2 och 57 patienter (60%) med stadium 3-sjukdom fick adjuvant kemoterapi bestående av antingen en 5-fluorouracilanalog eller folfox/capox (regimer bestående av antingen 5-fluorouracil och leucovorin eller capecitabin i kombination med oxaliplatin). Det fanns ingen signifikant förbättring av RFS när patienter behandlades med adjuvant kemoterapi. Patienter med stadium 3-sjukdom som behandlades med adjuvant terapi visade emellertid en trend mot förbättring med en 3,89-årig längre median RFS.

med nästan identiska återfallsfrekvenser (= ns) är denna trend resultatet av den signifikant längre totala överlevnaden i stadium 3-patienter som behandlas med kemoterapi (). Patienter med stadium 3-sjukdom utan adjuvansbehandling hade signifikant mer komorbiditet enligt Charlson-indexet (). Därför hade de en kortare livslängd baserat på ålder och existerande förhållanden. Detta minskar den relativa risken för dödsfall från Tumörprogression (Tabell 2 och figur 2).

Figur 2

Kaplan Meier-analys av återfallsfri överlevnad hos patienter med eller utan adjuvant terapi.

patienter som fick adjuvant behandling med folfox eller capox med en RDI högre än medianen visade signifikant förbättring av RFS (). Subanalysen av dosintensiteten för oxaliplatin hos patienter som behandlades med folfox eller capox visade emellertid ingen signifikant förbättring av RFS (tabell 3 och figur 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Diskussion

denna studie behandlar behandling av tjocktarmscancer i daglig praxis. Arton patienter (3%) hänvisades till ett specialiserat cancercenter, antingen på egen begäran eller för behandling som inte är tillgänglig i detta centrum vid denna tidpunkt, till exempel partiell hepatektomi. Detta introducerar en viss oundviklig urvalsförskjutning. Den långa inklusionsperioden för denna kohort orsakar oavsiktligt skillnader i adjuvansbehandling mellan patienter som diagnostiserades 2002 jämfört med 2008, varav den viktigaste är tillsatsen av oxaliplatin till adjuvansbehandling 2004. I denna kohort fick 81% av patienterna som behandlades med oxaliplatinbaserad terapi en folfox-behandling. I många centra är den föredragna behandlingen capox-terapi. Medan capox är associerat med en lägre RDI, har ingen signifikant skillnad i OS och RFS observerats mellan behandlingarna .

total överlevnad i denna kohort underskattas hos patienter som inte behandlas med adjuvant terapi jämfört med patienter som behandlas med adjuvant terapi och de som observerats i andra kohorter på grund av att patienter som dör av perioperativa komplikationer ingår i denna analys. (Se bilaga D för egenskaper hos dessa patienter.) Eftersom de flesta av dessa patienter är octogenarians och har ett högt Charlson-index verkar det rimligt att inkludera dem i gruppen som inte behandlas utan adjuvant terapi eftersom de flesta inte skulle kvalificera sig oavsett.

denna studie visar en omvänd korrelation mellan antalet undersökta lymfkörtlar och risken för återfall hos patienter med stadium 2-sjukdom och en trend mot ökad risk för återfall för patienter med dåligt differentierade tumörer, LVI eller PNI och T4-status. Liknande resultat erhölls för patienter med stadium 3-sjukdom förutom en signifikant ökad risk för återfall för proximala tumörer och en ökad LNR-eller N2-status. Dessa resultat är i linje med tidigare rapporter förutom sambandet mellan tumörplats och RFS . Som sådan behövs mer bevis för att stödja denna observation.

flera studier och metaanalyser har utförts för att utvärdera den extra fördelen med adjuvant kemoterapi hos patienter med koloncancer i stadium 2. Många studier tidigare har varit otillräckligt drivna, och de flesta bevisen har kommit från sammanslagna metaanalyser av försök inklusive både patienter med stadium 2 och stadium 3-sjukdom . För närvarande är det bara patienter med stadium 2-sjukdom som uppfattas ha en ökad risk för återfall och utan mikrosatellitinstabilitet som har en indikation på adjuvansbehandling. Detta återspeglar behandlingsstrategin i Nederländerna och kan förklara observationen av en, om än inte signifikant, högre återfallsfrekvens hos steg 2-patienter behandlade med adjuvant terapi. Även om denna studie endast innehåller 9 patienter med stadium 2-sjukdom som behandlas med adjuvansbehandling, tyder detta på att dessa patienter har ökad risk för återfall och kan dra nytta av adjuvansbehandling. Denna hypotes bekräftas av tidigare resultat från andra studier och stöder den politik som beskrivs i de nuvarande nederländska och amerikanska riktlinjerna för adjuvant behandling av tjocktarmscancer .

i denna kohort upplevde patienter med stadium 3-sjukdom som behandlades med adjuvant terapi en icke signifikant ökning av återfallsfri överlevnad jämfört med de som behandlades med enbart kirurgi. Återfall var nästan identiska hos patienter som behandlades med eller utan adjuvant kemoterapi. Eftersom en signifikant överlevnadsfördel av adjuvansbehandling i stadium 3-sjukdom har visats i flera stora randomiserade studier, är resultaten som observerats här något nedslående . Detta kan bero på en kombination av brist på statistisk kraft och en liten effektstorlek. Denna effektreduktion kan förklaras av skillnader i egenskaper mellan patienter som behandlas i det dagliga livet eller i kontrollerade kliniska prövningar. Att jämföra den nuvarande befolkningen med MOSAIC och no16968-studien är medianåldern i det dagliga livet ungefär 10 år högre. Mediandosintensiteten för oxaliplatin var 11-13% lägre i denna kohort. Dosintensiteten för 5-FU singelmedelsterapi var liknande, även om MOSAIC-studien endast beskriver ett maximalt dosindex hos 87% av patienterna. Dessutom har dessa studier strängare uteslutningskriterier med avseende på komorbiditet, såsom no16968-studien som kräver en ECOG-prestationspoäng på 1 eller 0 och en livslängd på minst fem år . Som sådan kan man dra slutsatsen att resultaten från dessa studier kan överskatta nyttan av adjuvansbehandling och inte kan extrapoleras till en majoritet av patienter som uppvisar stadium 3-sjukdom i normal daglig praxis.

de liknande återfall som observerats i denna kohort hos patienter som behandlats med eller utan adjuvant kemoterapi indikerar att ökad komorbiditet och minskad total överlevnad minskar effekten av adjuvant terapi eftersom de ökar risken för dödsfall från icke-tumorrelaterade händelser. Således är en patients överlevnadsfördel från adjuvant terapi direkt relaterad till hans eller hennes livslängd och bör spela en viktig roll i behandlingsbeslut som fattas av patient och kliniker.

oavsett den potentiella överlevnadsfördelen resulterar toxiciteten och biverkningarna orsakade av adjuvant kemoterapi, särskilt oxaliplatin, i signifikant patientmorbiditet . Uppfattningen att högre doser av kemoterapi, om de tolereras, förbättrar cancerrelaterad överlevnad verkar uppenbart, men randomiserade kontrollerade studier som utvärderar ökade doser av kemoterapi visar blandade resultat . Chau et al. observerade icke-underlägsenhet av ett tremånaders behandlingsschema med 5FU / LV istället för sex, och gercor-studien visade ingen effekt av längre behandling med 5FU/LV .

Även om denna retrospektiva analys av effekten av dosintensitet av kemoterapi på överlevnad introducerar bias baserat på komorbiditet och behandlingsstrategi, avlägsnades de flesta bias genom att utvärdera återfallsfri överlevnad i en adjuvansinställning. En signifikant koppling mellan RDI för oxaliplatinbaserad Terapi och återfallsfri överlevnad observerades. Detta översatte inte till en effekt av den isolerade oxaliplatindosen på RFS och verkar som sådan vara mest beroende av RDI för 5-FU-analoger. Detta kan skapa en möjlighet att sänka dosen av oxaliplatin och minska invalidiserande polyneuropati utan att väsentligt påverka resultaten. Kliniker bör dock fortsätta försiktigt eftersom dessa resultat indikerar en effekt av dosintensitet på resultat vid adjuvant behandling av tjocktarmscancer. Dom bör hållas kvar tills resultat från en större prospektiv studie presenteras.Sammanfattningsvis visar denna studie bevis för att effekten av adjuvant kemoterapi överskattas i tidigare rapporterade randomiserade kliniska prövningar och inte återspeglar en icke-vald population eftersom komorbiditet inte beaktas i ekvationen. Vidare är en hög relativ dosintensitet av oxaliplatinbaserad adjuvansbehandling associerad med förbättrad återfallsfri överlevnad. Rådgivning den heterogena gruppen av patienter med stadium 2 och 3 koloncancer om fördelarna och nackdelarna med (fortsatt) adjuvansbehandling bör utföras från fall till fall.

vad lägger detta papper till litteraturen?

koloncancer är en malignitet som oftast förekommer hos äldre patienter. Resultat av adjuvant kemoterapi är baserade på yngre, vanligtvis lämpliga patienter. Äldre patienter har ofta komorbiditet som gör resultat av adjuvant terapi nedslående. Kliniker bör ta hänsyn till komorbiditet och livslängd när de beslutar att ge adjuvant kemoterapi.

bilagor

A. undantag

Se tabell 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Datum för resektion fram till datum för återfall (radiologiskt eller patologiskt bekräftat), censurerat vid dödsdatum.

TNM-klassificering enligt tnm7-klassificering som härledd från patologirapport: T-steg 1 och T-steg 2 utesluts vid bedömning av risk för återfall av T4-tumörer hos patienter med stadium 3-sjukdom.

Tumördifferentiering. Dålig och fattig till måttlig kontra måttlig, måttlig till bra och bra.

lymfovaskulär och / eller perineural invasion är som beskrivs av patolog i patologirapporten.

Lymfkörtelförhållande. Antal metastatiska lymfkörtlar dividerat med antal undersökta lymfkörtlar.

Tumörplats. Distal kolon består av fallande och sigmoid kolon. Den proximala kolon definieras som den del som ligger proximal till mjältböjningen. Synkrona tumörer utesluts från analyser avseende tumörstället.

relativ Dosintensitet per terapeutiskt medel. Dosindex, procentandelen administrerad kumulativ dos dividerad med planerad kumulativ dos. Förändringar i dosen mindre än 20% antogs vara resultatet av viktförändring. Tidsindex beräknades genom att dividera den tid som tilldelats för de administrerade behandlingscyklerna dividerat med den faktiska varaktigheten fram till slutförandet av nämnda cykler. Relativ dosintensitet beräknades genom att multiplicera dosindex och tidsindex.

kemoterapiregimerna som användes som referens var följande:

5-FU + lv (Roswell Park-behandling) 5-FU 500 mg/m2 iv bolus 1 timme efter starten av leucovorin, Leucovorin 500 mg/m2 iv under 2 timmar, qw 6 wks var 8 wks i 3-4 cykler.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Definieras som kategorisk variabel bestående av följande kategorier: behandlingsrelaterad, tumörrelaterad, annan, okänd och levande. Om en patient hänvisas tillbaka till primärvårdsläkaren eller inte har fler behandlingsalternativ för en metastaserad malignitet, antas han eller hon ha dött av tumörprogression. När en patient går förlorad för uppföljning antas han eller hon ha dött av andra orsaker om det finns ett sjukdomsfritt intervall på minst 5 år.

C. Charlson ålder Comorbiditetsindex

Charlson-indexet mättes vid diagnostidpunkten. Den diagnostiserade koloncancer beaktades inte vid beräkningen av den totala poängen (se Tabell 5).

Comorbiditetspoäng. Lägg upp motsvarande antal poäng för varje tillstånd närvarande.

ålder poäng. / 10-4, alltid avrundad.

Charlson Index. Summan av komorbiditet och ålder poäng.

D. egenskaper hos patienter som dör av perioperativa komplikationer vid Primäroperation

Se tabell 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.