Abstract

så länge riskerna för människors hälsa från transgena växter förblir potentiella snarare än faktiska och under alla omständigheter verkar lägre än de från traditionell växtförädling, behöver riskbedömningen inte vara omfattande. Med tanke på nuvarande offentliga attityder till transgena växter är det emellertid nödvändigt att de tester som krävs baseras på logik, sund vetenskap och i enlighet med den bästa vetenskapliga metoden. Detta är särskilt fallet med testning för matallergenicitet. Nuvarande testning är till stor del indirekt och baserad på jämförelser med andra kända matallergener. Utveckling av direkta tester som involverar interaktion mellan det faktiska transgena proteinet i fråga och immunsystemet är viktigt om förtroendet för regleringssystemet ska återställas.

författaren förvärvade en del av bakgrundsinformationen för denna artikel medan han tjänstgjorde på National Research Council/National Academy of Science committee som producerade rapporten med titeln ”genetiskt modifierade Skadedjursskyddade växter” (NRC, 2000). Även om jag verkligen är tacksam för möjligheten att ha tjänat med detta framstående utskott, och för alla interaktioner med dem, måste det betonas att det inte finns någon koppling, formell eller informell, mellan denna artikel och varken utskottets ledamöter eller dess arbetsprodukt. Alla åsikter som uttrycks här, oavsett om de sammanfaller med åsikter som uttrycks i ovanstående rapport, representerar författarnas personliga kunskaper och övertygelser.

ett kort svar på frågan i titeln skulle vara att det är antitetiskt mot vetenskaplig filosofi att tro att ytterligare forskning inte kommer att minska osäkerheten men det är också sant att allmänhetens förtroende, i det nuvarande klimatet, har lite om något att göra med vetenskapen. Innan du utforskar dessa svar mer detaljerat måste vissa varningar om processen läggas ut. För det första, medan riskbedömning som bäst är relativt vetenskaplig och okomplicerad, är riskbedömning ett inexakt förfarande som involverar antaganden, osäkerhetsfaktorer och standardvärden i överflöd. Således ger riskbedömningen i bästa fall en rimlig uppskattning; i värsta fall stiger den knappast över numerologins nivå. Vidare utförs inte reglering av potentiellt giftiga material enbart på grundval av riskbedömning. Dessutom omfattar regleringen också den politiska processen som ledde till relevant lagstiftning samt den allmänna opinionen uttryckt av allmänintressegrupper med olika motiv och gjutna av en ofta mindre än expertmedia. Risken är dock relativ, och denna bestämda Bysantinska process kan representera det bästa sättet för samhället att ange hur mycket risk det är villigt att ta vid en viss tidpunkt. Toxikologens roll är enklare: att analysera befintliga data så entydigt som möjligt, att utföra den bästa experimentella bedömningen av fara, att sträva efter en mer vetenskapsbaserad riskbedömningsprocess och att presentera resultaten på ett tydligt och opartiskt sätt.

riskbedömning anses generellt bestå av 4 steg (Hodgson och Levi, 1997; NRC, 1983): riskbedömning, dosresponsutvärdering, exponeringsbedömning och riskkarakterisering. Det utförs vanligtvis för att ge en kvantitativ bedömning, det utförs på produkten snarare än den process som ger upphov till produkten, och det är en väsentlig preliminär till 2 ytterligare steg: riskkommunikation och riskhantering.

eftersom förbättring av något av de 4 stegen bör minska osäkerheten och öka i vilken utsträckning bedömningen är vetenskapsbaserad, kan de behandlas individuellt med avseende på nuvarande status och framtida behov. Samtidigt bör frågan ställas om genprodukter som utgör ett hot mot människors hälsa kommer att förekomma oftare i transgena växter än i växter som produceras genom traditionell genetisk korsning. Å ena sidan innebär traditionella genetiska kors rekombination av stora delar av genom, inklusive många okända gener samt gener av betydelse för växtförädlaren, vilket ger upphov till många nya kombinationer av gener och potentiella genprodukter. Traditionell växtförädling har genomförts på försök och fel i århundraden, eventuellt årtusenden, och med stor vetenskaplig rigor i ett sekel eller mer. Transgena växter har däremot producerats endast under de senaste 2 eller 3 decennierna och skiljer sig vanligtvis med ett eller högst ett litet antal gener från moderstammen, vilket möjliggör argumentet att de är mindre benägna att ge upphov till nya, potentiellt farliga genprodukter. Detta argument kan motverkas av observationen att generna av intresse för transgena växter kan dras från alla levande organismer, vilket ger upphov till genkombinationer som kan producera nya och oförutsägbara produkter med nya och oförutsägbara effekter. Det är emellertid sant att molekylära tekniker för produktion av nya sorter av grödor faktiskt bara är nya metoder i en mycket gammal mänsklig aktivitet.

trots att farorna från transgena växter är potentiella snarare än verkliga, och att farorna i samband med nya växtsorter främst har förknippats med traditionella icke-transgena metoder för växtförädling, har flera räkningar som föreslår att ändra mat -, drog-och Kosmetiklagen införts i båda kongresshusen. Goldman (2000) diskuterar dessa föreslagna handlingar i detalj och påpekar både juridiska och konstitutionella problem. Hennes slutsats är följande: ”Både GEFSA och GEFRKA är oförenliga med grundläggande principer för livsmedelsreglering, liksom nuvarande vetenskaplig kunskap om bioengineered livsmedel. Lagar som behandlar säkerhet och märkning av bioengineered mat, eller reglering av ny teknik, bör baseras på sund vetenskap.”

grunden för beslut baserade på ljudvetenskap verkar ha fallit på döva öron när det gäller Starlink corn. Denna majssort godkändes för användning i djur, men inte mänsklig mat, baserat på närvaron av Cry9C, ett Bacillus thuringiensis (Bt) protein som anses vara ett möjligt humant allergen. Detta beslut baserades främst på proteinstabilitet, utan någon direkt riskbedömning, och det faktum ignorerades att även i värsta fall scenarier skulle mänsklig exponering vara storleksordningar mindre än vad som var nödvändigt för att sensibilisera individer och leda till allergiska reaktioner vid efterföljande exponering (Anon, 2000).

Med tanke på svårigheterna med att polisera en sådan begränsning verkar det oundvikligt att problem skulle uppstå. Hösten 2000 upptäcktes bevis på användningen av StarLink majs i taco skal och, med ord av Jocelyn Kaiser (Kaiser, 2000), ”hela helvetet bröt lös.”Trots misslyckandet med att hitta strukturella likheter mellan Cry9-proteinet och kända matallergener och yttrandet från en EPA-utsedd expertpanel, som observerade att sannolikheten för skada på känsliga människor genom allergiska reaktioner var låg, har en massiv återkallelse initierats, straffavfyrningar har genomförts och allmänheten har utsatts för en alarmerande blandning av information, felinformation och desinformation. Med tanke på denna offentliga reaktion kommer det inte längre att vara möjligt för EPA att reglera majs eller andra livsmedelsprodukter som innehåller Cry9-proteiner på grundval av ljudvetenskap ensam. Man kan bara undra vad den nya grunden kan vara.

en förordning som begränsar användningen av en mängd olika livsmedelsväxter som är allestädes närvarande som majs till djurfoder men inte mänsklig mat verkar i efterhand ha varit en katastrof som väntar på att hända. Katastrofens enorma omfattning har nyligen klargjorts i en utmärkt sammanfattning av den nuvarande situationen (Thayer, 2001). Thayer ger en utmärkt sammanfattning av Starlink corn, historien om dess release och de resulterande problemen. Rättegångarna och tvister diskuteras, liksom yttrandena från en EPA-expertpanel om möjligheten till människors hälsoeffekter, särskilt allergenicitet.

riskbedömning

även om mycket, om inte allt, av riskbedömningen härrör från planerade experiment med kontrollerade exponeringar, när det gäller genetiskt modifierade och andra växter är det ofta från register över incidenter.sekundära växtkemikalier (allelokemikalier) kan vara giftiga för däggdjur, inklusive människor (Senti och Rizek, 1974) och förändringar i koncentrationerna av sådana föreningar, oavsett om de orsakas av transgena eller traditionella genetiska modifieringar, ses som potentiella faror. Även om inte tillräckligt många fall har beskrivits för att tillåta generaliseringar att göras, verkar nya sorter som utvecklats genom traditionell korsning något mer benägna att visa mänsklig toxicitet än transgena sorter. Till exempel innehåller potatis giftiga glykoalkaloider som i de flesta sorter har relativt ofarliga koncentrationer i knölen (Friedman och McDonald, 1977). Lenape-sorten, ett Solanum tuberosum kubi S. chacoense-kors utvecklat med traditionella metoder (Sturckow och Low, 1961) för skadedjursresistens, släpptes emellertid inte för allmän plantering på grund av sjukdom orsakad av intag av knölar med högt alkaloidinnehåll (Zitnack och Johnson, 1970). En annan potatissort (Magnum Bonum) populär i Sverige drogs tillbaka från marknaden av liknande skäl (Hellenas et al., 1995).

det är också möjligt att föra samman enzym och substrat på ett sådant sätt att det producerar nya och eventuellt giftiga sekundära växtkemikalier. Återigen i potatis och genom traditionell korsning av S. brevidens och S. tuberosum befanns avkomman innehålla demissin, en giftig steroidalkaloid. Tydligen, ett hydrogenas som finns i S. brevidens som producerar tomatidin från teinamin, producerade demissin från solanidin, en förening som finns i S. tuberosum men inte i S. brevidens (Laurila et al., 1996).

en ny selleri sort, utvecklad av traditionell genetisk korsning och urval för resistens mot Fusarium var nästan redo för kommersiellt bruk när det blev uppenbart att det orsakade allvarlig kontaktdermatit hos fältarbetare. Orsaken till dermatit, och förmodligen Fusariumresistensen, var det höga innehållet av linjära furanokumariner (Diawara och Trumble, 1997; Trumble et al., 1990).

Även om det huvudsakliga problemet med transgena växter verkar vara möjligheten att införa allergiframkallande proteiner i matväxter, verkar få försök ha gjorts för att definiera eller kräva rigorösa testprotokoll. Potentiell allergenicitet bestäms till stor del av homologi och stabilitetsjämförelser med andra matallergener. Proteinet som används i dessa tester är ofta det som uttrycks i organismen som är källan till genen, och inte proteinet uttryckt i värdväxten; detta trots att proteinet kan modifieras genom sekundära processer (t. ex., glykosylering) efter uttryck. Således anses BT-toxinerna Cry1Ab och Cry3A (EPA 1995, 1998A) vara icke-allergiframkallande på grund av att de inte är närvarande i höga koncentrationer i mat, inte glykosyleras av växten och är mottagliga för magsmältning. Däremot regleras Cry9C som ett potentiellt matallergen eftersom det inte bryts ned snabbt i magvätskor och är värmestabilt (EPA, 1998b).

det bör erkännas att bristen på direkt testning och reglering analogt är ett dubbelkantigt svärd. Medan matallergier kan undvikas är det också troligt att fördelaktiga livsmedelsprodukter kommer att gå förlorade. Allergenicitet representerar en stor svårighet vid faroanalys. Medan testen helst bör involvera immunsystemet eller involvera en allergisk slutpunkt, är tidigare exponering nödvändig för en allergisk reaktion. En sot workshop (Kimber et al., 1999) klargör några av frågorna kring allergenicitetstestning. För det första är matallergi relativt vanligt och kan inte bara ha allvarliga kliniska manifestationer utan kan också vara livshotande. Matallergener är emellertid vanliga i många omodifierade matväxter så att det, oavsett vilka tester som utvecklas och används för transgena matväxter, är viktigt att skilja allergi som härrör från det transgena proteinet från det som härrör från värdplantans proteiner.

de differentierade testerna som för närvarande används av tillsynsmyndigheter för screening för matallergener inkluderar proteinhomologi och stabilitetsjämförelser med kända matallergener och immunanalyser för vissa klasser av antikroppar (Kimber et al., 1999). Som anges i NAS/NRC-rapporten (NRC, 2000):

testerna i figur 2.1* är emellertid antingen indirekta, involverar inte negativa effekter eller är på annat sätt problematiska för testning av nya proteiner som inte tidigare varit komponenter i livsmedelsförsörjningen. Faktum är att Figur 2.1 * börjar med ett beslut baserat på huruvida proteinet härrör från en källa som är känd för att vara allergiframkallande. Detta beslut kan vanligtvis fattas tydligt om källan är en matväxt. För transgena proteiner såsom BT endotoxiner skulle det vara komplicerat att göra en sådan jämförelse. Om vi konservativt väljer” Ja ” – beslutet, skulle det vara extremt svårt att slutföra alla tester som listas eftersom testmaterial och tidigare exponerade mänskliga ämnen inte är lättillgängliga.

betydelsen av matallergi och potentialen hos transgena växter för att få matallergener i livsmedelsförsörjningen bör inte minimeras. Uttrycket av ett brasilnötprotein i sojabönor resulterade i att ett matallergen uttrycktes i en allmänt använd matväxt, även om sorten inte kommersialiserades (Nordlee et al., 1996). Det är möjligt, från effekter som observerats hos arbetare som använder Bt-sprayer, att BT-endotoxiner kan ha potential att interagera med det mänskliga immunsystemet (Bernstein et al., 1999) även om förhållandet till transgena växter och matallergi inte lätt kan fastställas.

det är uppenbart att bestämningen av allergenicitet hos transgena proteiner analogt med andra matallergener är otillräcklig, och att tester måste utvecklas som involverar interaktionen mellan det transgena proteinet i fråga och immunsystemet. Med tanke på de omfattande senaste ökningarna av vår kunskap om detta viktiga system (Selgrade et al., 2001) verkar utvecklingen av sådana tester vara väl inom det vetenskapliga samfundets förmåga.

På grund av oro över förhållandet mellan B. thuringiensis och B. cereus, tayabali och Seligy (2000) testade effekten av BT-insekticidpreparat på ett antal humana celltyper. För att citera författarna, ” dessa data, inklusive nyligen epidemiologiskt arbete, indikerar att sporinnehållande Bt-produkter har en inneboende förmåga att lysa mänskliga celler i fria och interaktiva former och kan också fungera som immunsensibilisatorer.”Vidare säger de att” för att kritiskt påverka på hela kroppsnivån måste exponeringsresultatet vara en okontrollerad infektion som uppstår vid intag av BTK/Bti-sporer.”

det är uppenbart att dessa skadliga effekter inte kan relateras till ett enda protein, inklusive Bt-proteinerna som är föremål för genöverföring vid skapandet av skadedjursskyddade grödor. Dessa resultat betonar dock behovet av rigorösa tester för att dämpa det offentliga larmet som orsakas av dåligt informerade försök till riskkommunikation.

akut, subkronisk och kronisk toxicitet utförs rutinmässigt, när det gäller syntetiska organiska kemikalier, genom utfodring, inandning eller dermala studier, men främst av den första av dessa. Dietprovning av transgenprodukter, eller växter som uttrycker transgener, presenterar några unika problem, eftersom föreningen som ska testas i sig kommer att vara ett näringsämne och den maximala tolererade dosen (MTD) sannolikt kommer att vara mycket hög. Detta är fallet, det kan finnas smaklighetsproblem, och lämpliga kontroller kan vara omöjliga att utforma, eftersom kontrolldieten bör ha samma näringsegenskaper som den experimentella kosten. Det har föreslagits att det bästa alternativet skulle vara att mata den transgena växten till foderdjur vars normala kost skulle kunna inkludera livsmedelsanläggningen i fråga, med hjälp av den närmast besläktade växtsorten som kontroll. I många fall kan sorten som används vid skapandet av den transgena växten användas. Även om detta är ett lovande tillvägagångssätt, kommer det att behövas ett betydande arbete för att validera tamdjur som testorganismer, med hänsyn till skillnader i matsmältningsstruktur och fysiologi etc. En annan fördel med användningen av tama djur skulle vara att en MTD inte behöver fastställas, eftersom den mängd som krävs för normal tillväxt och utveckling skulle vara både uppenbar och en logisk ersättning för en MTD.hittills har inga skadliga effekter på däggdjurs hälsa hittats genom att mata kommersialiserade transgena grödor. Ewen och Pusztai (1999) hävdade att förändringar i råtta mag-tarmkanalen orsakades av att mata dem potatis innehållande Galanthus nivalis agglutinin. Men både Royal Society (1999) och Kuiper et al., (1999) påpekade betydande problem med experimentell design och tolkning, och det verkade tydligt att eventuella skillnader som hittades, även om de senare validerades, kunde hänföras till variationer mellan potatislinjer snarare än genetisk modifiering.

Dosresponsutvärdering, exponeringsbedömning, riskkarakterisering, riskkommunikation och riskhantering

eftersom adekvata data inte finns tillgängliga för lämplig dosrespons och exponeringsbedömning är det ännu inte möjligt att tillhandahålla lämplig riskkarakterisering, eftersom den termen förstås av det vetenskapliga samfundet. I avsaknad av tydligt definierade toxiska slutpunkter kan dosresponsdata inte erhållas och problemet med att erhålla exponeringsdata är skrämmande. Användningen av databaser för livsmedelskonsumtion ger orimligt höga värden om till exempel majskonsumtion likställs med transgen majskonsumtion eller om alla transgener anses vara likvärdiga. Med tanke på den virtuella omöjligheten att utveckla sund riskkarakterisering med traditionella metoder kan det vara så att nya riskparadigmer måste utvecklas för att hantera bedömningen av risker för människors hälsa från transgena livsmedels växter. Riskkommunikation har till stor del lämnats i händerna på icke-forskare, även om både vetenskapliga och kemiska och tekniska nyheter har fungerat bra i orsaken till att föra dispassionerad rapportering till denna omtvistade fråga.