introduktion

för att tillåta tillväxt och reparation av människokroppen måste äldre senescenta celler avlägsnas och ersättas med yngre, effektivare. Kärnan i denna process är celldelning, vilket är viktigt inte bara för att upprätthålla den fysiska kroppen utan också för att säkerställa genarv och genetisk mångfald.

ett tillstånd av flöde

det är en vanlig missuppfattning att kroppens organ, när de väl bildats, förblir statiska, bara gradvis slits ut när vi åldras. I verkligheten är de flesta vävnader som utgör organen i ett permanent tillstånd av flöde, eftersom äldre celler kontinuerligt genomgår apoptos (programmerad celldöd) innan de bryts ner och ersätts med nya (Elmore, 2007).

kärnan i denna process av cellulär ersättning är celldelning, vilket säkerställer en kontinuerlig tillförsel av unga ’dotterceller’ för att ersätta sina slitna ’föräldrar’. Denna ersättning av senescenta celler säkerställer att organen fungerar optimalt under våra liv, även om åldringsprocessen så småningom börjar ta sin vägtull.

celler i olika delar av kroppen förnyas med olika hastigheter; till exempel delar epitelceller och neutrofiler snabbt, medan hepatocyter och adipocyter delar sig långsamt. Några celltyper, såsom vissa neuroner och ögonlinscellerna, tros vara en livstid. Detta innebär att olika vävnader och organ har olika åldrar (ruta 1).

interfas

vid någon tidpunkt är de flesta celler i kroppen inte i ett aktivt tillstånd av uppdelning utan i interfas – ett stabilt tillstånd mellan faser av celldelning. Det här är den tid då celler växer, mognar och utför sina normala fysiologiska funktioner. En typisk mänsklig cell spenderar cirka 95% av sin tid i interfas (Cooper och Hausman, 2015).

under interfas har kärnan i en cell ett granulärt utseende på grund av närvaron av kromatin (se del 1 för mer information). Vid denna tidpunkt är deoxiribonukleinsyra (DNA) ganska löst ordnad, utan synliga kromosomer i kärnhöljet. Strax före celldelning sker DNA-replikering – detta säkerställer att en identisk kopia av den genetiska ritningen (genomet) kan vidarebefordras till framtida dotterceller.

DNA-replikation

den första artikeln i denna serie undersökte basparningen av nukleotider och beskrev den komplementära naturen hos purin-och pyrimidinbaserna (Knight and Andrade, 2018). DNA-komplementär basparningsregel är:

• adenin parar alltid med tymin (a-T)
• cytosin parar alltid med guanin (C-G)

denna komplementära basparning utgör grunden för DNA-replikation under interfas.

DNA-replikation är beroende av två cellulära enzymer:

• Helicase – detta avlindar en liten del av DNA-dubbelhelixen för att göra den enkelsträngad. Denna process beskrivs ofta som analog med att ångra en zip; när DNA är enkelsträngat exponeras nukleotidbaserna i modersträngen;
• DNA – polymeras-detta fyller de exponerade luckorna med hjälp av komplementära basparningsregler. Resultatet är två nya dottersträngar av DNA som är genetiskt identiska med modersträngen.

DNA-replikation kallas ofta ’halvkonservativ’, eftersom varje dotter DNA-dubbelhelix kommer att ha en sträng härledd från den ursprungliga moderhelixen och en helt ny sträng konstruerad från nukleotiderna som har slitsats in i deras komplementära basparningspositioner med DNA-polymeras (Fig 1).

processen för DNA-replikation är otroligt snabb och slumpmässiga fel uppstår ofta. DNA-polymeraser har en korrekturläsningsförmåga som gör det möjligt för dem att dubbelkontrollera de nya dottersträngarna för noggrannhet och korrigera eventuella misstag (Reha-Krantz, 2010); men misstag förbises ibland, vilket kan leda till genetiska mutationer som kan leda till en mängd olika sjukdomar, inklusive malignitet.

mitos

celldelning sker antingen genom mitos eller meios. Mitos, ofta kallad ’normal’ celldelning, är avgörande för tillväxt och reparation av människokroppen. De flesta kärnbildade mänskliga celler har 46 kromosomer synliga under celldelning-detta kallas det diploida numret (se del 1). Under mitos upprätthålls diploidnumret noggrant och, förutsatt att det inte finns några DNA-replikationsfel, får alla dotterceller ett komplement av DNA som är identiskt med deras moderceller.

mitos förekommer i fyra steg: profas, metafas, anafas och telofas (Fig 2).

profas

i profas stannar den normala transkriptionen och översättningen av DNA som krävs för proteinsyntes (se del 3) och det löst anordnade DNA i kärnan, som är karakteristiskt för interfasen, tätt lindas upp av enzymer inklusive DNA-polymeras topoisomeraser. Detta resulterar i att DNA kondenseras till kromosomer (se del 1).

utseendet av kromosomer i kärnan under profas indikerar överhängande celldelning. I detta skede, eftersom DNA redan har replikerats, består varje kromosom av två identiska systerkromatider (exakta kopior av den replikerade kromosomen) förenade i en central region, centromeren.

kärnmembranet bryts gradvis ner och lämnar kromosomerna flytande fria i cytoplasman.

metafas

cytoplasmiska organeller som kallas centrioler producerar tunna kontraktila spindelrör som är fästa vid varje kromosom vid dess centromer och bildar en byggnadsställning. Centriolerna och spindelrören manövrerar varje kromosom in i cellens centrala region (ekvator).

anafas

spindelrören dras samman och drar därmed varje kromatid från sin identiska syster och mot motsatta poler i cellen.

telofas

de separerade kromatiderna isoleras nu vid de två motsatta polerna i cellen, där de bildar två uppsättningar med 46 kromosomer vardera. Nya kärnmembran börjar bildas runt varje diploid uppsättning kromosomer. Cytoplasman mellan de två nya kärnorna börjar klyva genom en process som kallas cytokinesis, vilket så småningom resulterar i fullständig separation i två nya celler.

Cytokinesis säkerställer att varje dottercell får en del cytoplasma inklusive dess väsentliga organeller, såsom mitokondrier och endoplasmatisk retikulum. Detta säkerställer att varje ny cell har de intracellulära komponenterna för att bygga sina egna molekyler och genomföra cellulär metabolism, så att den kan växa, mogna och överleva självständigt.

gradvis blir kromosomerna i varje kärna mindre distinkta när de kondenseras, vilket resulterar i mindre tätt anordnat DNA. Nukleoplasmas granulära utseende återställs, vilket indikerar att cellen återgår till interfas. Gensekvenserna kodade i det löst arrangerade DNA i kärnan kan nu fritt transkriberas till ribonukleinsyra (RNA) och så småningom översättas till proteinerna som tillåter cellulär tillväxt och driver cellulär metabolism (se del 3).

kontroll av mitos

mitos övervakas via en serie kontrollpunkter som säkerställer korrekt samordning av varje steg i celldelningen. Tyvärr, även med stränga kvalitetskontrollmekanismer på plats, kan celldelningsprocessen bli dysregulerad och okontrollerad, vilket ibland resulterar i malignitet (British Society for Cell Biology).

meios

den andra typen av celldelning, meios, gäller endast könscellerna i testiklarna och äggstockarna. Det är viktigt för bildandet av könsceller – spermatozoa och ägg – och ansvarar för att införa genetisk variation genom att ’blanda’ vårt ’däck av gener’, vilket säkerställer att generna som bärs av spermatozoa och ägg är mycket varierande.

under meios halveras det diploida antalet kromosomer (46) för att säkerställa att spermatozoa och ägg har det haploida antalet kromosomer (23) så att, under befruktning, när en haploid spermatozon tränger in i ett haploid ägg, återställs det diploida antalet. Det säkerställer också att varje avkomma får ungefär hälften av sina gener från modern och hälften från fadern. Till skillnad från vad som händer vid mitos får dotterceller inte ett identiskt komplement av DNA från sina moderceller.

meios förekommer i två faser, meios I (Fig 3) och meios II (Fig 4), som var och en omfattar fyra steg (profas, metafas, anafas och telofas).

meios i

profas I. som vid mitos sker DNA-replikation under interfas så i början av profas I består varje kromosom av två identiska kromatider. I vart och ett av de 23 par kromosomer som finns i våra celler kommer en kromosom att ha kommit från modern och en från fadern. Dessa homologa kromosomer paras ihop mycket nära, vilket gör att segment av intilliggande systerkromatider kan bytas ut i en process som kallas ’korsning över’. Under korsningen skärs, byts ut och skarvas delar av moder-och faderkromosomer på plats, med de resulterande nya kromosomerna som har olika sortiment av gener. Denna process säkerställer genetisk variation och är till stor del ansvarig för den genetiska och fysiska mångfalden i befolkningen. Efter korsning bryts kärnhöljet gradvis ner och lämnar kromosomerna suspenderade i cytoplasman.

metafas I. Spindelrör bildas och fäster vid kromosomerna vid deras centromerer. Kromosomerna manövreras in i cellens centrala region (ekvatorn).

anafas I. spindelrören dras samman och drar isär varje medlem av varje homologt par kromosomer till motsatta poler i cellen. Arrangemanget av moder-och faderkromosomer under metafas I och deras efterföljande segregering under anafas I är helt slumpmässigt. Detta oberoende sortiment av kromosomer säkerställer att spermatozoa och ägg får en bra blandning av moder-och faderkromosomer.

telofas I. Antalet kromosomer vid varje pol i cellen har minskat med hälften från 46 (diploidtal) till 23 (haploidtal). Ett nytt kärnmembran bildas gradvis runt varje haploid uppsättning kromosomer, och cytokinesis leder till klyvning av cytoplasman. Detta producerar så småningom två nya haploida dotterceller.

meios II

varje ny haploid dottercell genomgår nu en andra fas av celldelning, meios II (Fig 4). Stadierna av meios II är i de flesta avseenden identiska med mitos:

• Prophase II – kärnmembranet bryts ner och lämnar kromosomerna suspenderade i cytoplasman;
• metafas II – spindelrören bildas, fäster vid centromeren i varje kromosom och manövrerar kromosomerna i ekvatorialområdet;
• anafas II – spindelrören dras samman och drar varje kromatid bortsett från sin systerkromatid mot cellens motsatta poler;
• telofas II – ett nytt kärnhölje bildas runt varje kromatid; haploid uppsättning kromosomer och cytokinesis resulterar i klyvning av cellen; detta producerar två nya haploida dotterceller.

Gametebildning

hos män bildas spermatozoa i testens seminiferösa tubuler. De germinala cellerna i testiklarna (spermatogonia) ger upphov till diploida primära spermatocyter, som sedan genomgår meios vilket resulterar i fyra haploida spermatozoer. Vuxna män producerar ett stort antal spermatozoer med en hastighet av 80-300 miljoner per dag.

antalet ägg som produceras av kvinnor under deras reproduktiva år är betydligt lägre. De embryonala cellerna i äggstockarna (oogonia) ger upphov till diploida primära oocyter, som sedan genomgår meios för att bilda haploida ova (oocyter). Cirka två miljoner ägg är närvarande vid födseln, men de flesta av dem degenererar gradvis med åldern. Detta innebär att en kvinna under sina bördiga år bara släpper i genomsnitt cirka 400 livskraftiga ova (VanPutte et al, 2017).

Nondisjunction

nyckelfunktionen för meios är att skapa gameter som har det haploida antalet 23 kromosomer. Med ålder blir separationen av homologa kromosomer som inträffar under meios mindre effektiv, vilket innebär att extra kromosomer kan överföras till könscellerna. Detta fenomen kallas nondisjunction.

Nondisjunction resulterar vanligtvis i att ägg hos äldre kvinnor har en extra kopia av kromosom 21. När en spermiecell befruktar ett sådant ägg kommer det att leverera sin egen kopia av kromosom 21, vilket resulterar i trisomi 21 och ett barn med Downs syndrom (se del 1).

även om moderns ålder ofta citeras som den största riskfaktorn för att få ett barn med en kromosomstörning är det nu erkänt att Downs syndrom och andra exempel på aneuploidi (extra eller saknade kromosomer) också rutinmässigt förekommer som ett resultat av icke-disjuction under bildandet av spermier.

även om moderns ålder ofta citeras som den viktigaste riskfaktorn för att få ett barn med Downs syndrom eller andra typer av aneuploidi, vet vi nu att faderns ålder också är en riskfaktor, eftersom dessa genetiska tillstånd också uppstår som ett resultat av nondisjunction under bildandet av spermier (US National Downs Syndrome Society). Nuvarande bevis tyder på att cirka 90% av fallen av trisomi 21 är resultatet av en extra kopia av kromosom 21 i äggstocken, cirka 4% från en extra kopia i spermatzonen och de återstående fallen från fel i celldelning under prenatal utveckling (US National Institute of Child Health and Human Development).

slutsats

gener är de grundläggande enheterna för arv. Korsningen av kromosomer under meios och det oberoende sortimentet av kromosomer säkerställer att spermatozoa och ägg har en slumpmässig kombination av gener som ärvts från modern och fadern. Detta garanterar genetisk mångfald. Gener kodar slutligen information för att konstruera proteinerna som bygger våra kroppar och enzymerna som styr vår biokemi. Del 3 kommer att undersöka översättningen av DNA-sekvenser till proteiner.

• efter att ha läst den här artikeln, testa din kunskap med NT självbedömning. Om du gör 80% eller mer kan du ladda ner ett personligt certifikat och lagra i din nt-portfölj som bevis på CPD för förlängning
• ta NT-självbedömningen för den här artikeln