EFFETS SECONDAIRES
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Adultes
L’innocuité des formulations de ZYVOX a été évaluée chez 2 046 patients adultes inclus dans sept essais cliniques de phase 3 contrôlés par un comparateur, qui ont été traités jusqu’à 28 jours.
Parmi les patients traités pour des infections cutanées et structurales non compliquées (USSIS), 25,4 % des patients traités par ZYVOX et 19,6 % des patients traités par le comparateur ont présenté au moins un événement indésirable lié au médicament. Pour toutes les autres indications, 20,4 % des patients traités par ZYVOX et 14,3 % des patients traités par le comparateur ont présenté au moins un événement indésirable lié au médicament.
Le tableau 2 montre l’incidence des effets indésirables liés au traitement, toutes causalités confondues, rapportés chez au moins 1 % des patients adultes au cours de ces essais par dose de ZYVOX.
Tableau 2: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in >1% of Adult Patients Treated with ZYVOX in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg by mouth every 12 hours (n=548) |
Clarithromycin 250 mg by mouth every 12 hours (n=537) |
ZYVOX 600 mg every 12 hours (n=1498) |
All Other Comparators* (n=1464) |
|
| Headache | 8.8 | 8.4 | 5.7 | 4.4 |
| Diarrhea | 8.2 | 6.1 | 8.3 | 6.4 |
| Nausea | 5.1 | 4.5 | 6.6 | 4.6 |
| Vomiting | 2.0 | 1.5 | 4.3 | 2.3 |
| Dizziness | 2.6 | 3.0 | 1.8 | 1.5 |
| Rash | 1.1 | 1.1 | 2.3 | 2.6 |
| Anemia | 0.4 | 0 | 2.1 | 1.4 |
| Taste alteration | 1.8 | 2.0 | 1.0 | 0.3 |
| Vaginal moniliasis | 1.8 | 1.3 | 1.1 | 0.5 |
| Oral moniliasis | 0.5 | 0 | 1.7 | 1.0 |
| Abnormal liver function tests | 0.4 | 0.2 | 1.6 | 0.8 |
| Fungal infection | 1.5 | 0.2 | 0.3 | 0.2 |
| Tongue discoloration | 1.3 | 0 | 0.3 | 0 |
| Localized abdominal pain | 1.3 | 0.6 | 1.2 | 0.8 |
| Generalized abdominal pain | 0.9 | 0.4 | 1.2 | 1.0 |
| * Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. | ||||
Parmi les patients traités par uSSSIs, 3,5% des patients traités par ZYVOX et 2,4% des patients traités par le comparateur ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables liés au médicament. Pour toutes les autres indications, des interruptions dues à des événements indésirables liés au médicament sont survenues chez 2,1 % des patients traités par ZYVOX et 1,7 % des patients traités par le comparateur. Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment rapportés ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient des nausées, des maux de tête, de la diarrhée et des vomissements.
Patients pédiatriques
L’innocuité des formulations de ZYVOX a été évaluée chez 215 patients pédiatriques âgés de la naissance à 11 ans et chez 248 patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans (146 de ces 248 étaient âgés de 5 à 11 ans et 102 étaient âgés de 12 à 17 ans). Ces patients ont été inclus dans deux essais cliniques de phase 3 contrôlés par un comparateur et ont été traités pendant une période allant jusqu’à 28 jours. Dans l’étude de patients pédiatriques hospitalisés (de naissance à 11 ans) atteints d’infections à Gram positif, randomisés 2 à 1 (linézolide: vancomycine), la mortalité était de 6.0% (13/215) dans le bras linézolide et 3,0% (3/101) dans le bras vancomycine. Cependant, étant donné la maladie sous-jacente grave dans la population de patients, aucune causalité n’a pu être établie.
Parmi les patients pédiatriques traités par uSSSIs, 19,2 % des patients traités par ZYVOX et 14,1 % des patients traités par le comparateur ont présenté au moins un événement indésirable lié au médicament. Pour toutes les autres indications, 18,8 % des patients traités par ZYVOX et 34,3 % des patients traités par le comparateur ont présenté au moins un événement indésirable lié au médicament.
Le tableau 3 montre l’incidence des effets indésirables liés au traitement, toutes causalités confondues, rapportés chez plus de 1 % des patients pédiatriques (et plus de 1 patient) dans l’un ou l’autre groupe de traitement dans les essais de phase 3 contrôlés par le comparateur.
Tableau 3: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in > 1% of Pediatric Patients (and >1 Patient) in Either Treatment Group in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections* | All Other Indications†, | ||
| ZYVOX (n=248) |
Cefadroxil (n=251) |
ZYVOX (n=215) |
Vancomycin (n=101) |
|
| Diarrhea | 7.8 | 8.0 | 10.8 | 12.1 |
| Vomiting | 2.9 | 6.4 | 9.4 | 9.1 |
| Headache | 6.5 | 4.0 | 0.9 | 0 |
| Anemia | 0 | 0 | 5.6 | 7.1 |
| Thrombocytopenia | 0 | 0 | 4.7 | 2.0 |
| Nausea | 3.7 | 3.2 | 1.9 | 0 |
| Generalized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.9 | 2.0 |
| Localized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.5 | 1.0 |
| Loose stools | 1.6 | 0.8 | 2.3 | 3.0 |
| Eosinophilia | 0.4 | 0.8 | 1.9 | 1.0 |
| Pruritus at non-application site | 0.8 | 0.4 | 1.4 | 2.0 |
| Vertigo | 1.2 | 0.4 | 0 | 0 |
| * Les patients âgés de 5 à 11 ans ont reçu du ZYVOX 10 mg/kg par voie orale toutes les 12 heures ou du cefadroxil 15 mg/kg par voie orale toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans ou plus ont reçu 600 mg de ZYVOX par voie orale toutes les 12 heures ou 500 mg de cefadroxil par voie orale toutes les 12 heures. † Les patients de la naissance à l’âge de 11 ans ont reçu du ZYVOX 10 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 8 heures ou de la vancomycine 10 à 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 6 à 24 heures, selon l’âge et la clairance rénale. |
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Parmi les patients pédiatriques traités par uSSSIs, 1,6% des patients traités par ZYVOX et 2,4% des patients traités par le comparateur ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables liés au médicament. Pour toutes les autres indications, des interruptions dues à des événements indésirables liés au médicament sont survenues chez 0,9 % des patients traités par ZYVOX et 6,1 % des patients traités par le comparateur.
Anomalies de laboratoire
ZYVOX a été associé à une thrombocytopénie lorsqu’il est utilisé à des doses allant jusqu’à 600 mg toutes les 12 heures pendant une période allant jusqu’à 28 jours. Dans les essais contrôlés par un comparateur de phase 3, le pourcentage de patients adultes ayant développé une numération plaquettaire sensiblement faible (définie comme inférieure à 75% de la limite inférieure de la normale et / ou de l’inclusion) était de 2,4% (intervalle entre les études: 0,3 à 10,0%) avec ZYVOX et de 1,5% (intervalle entre les études: 0,4 à 7,0 %) avec un comparateur. Dans une étude portant sur des patients pédiatriques hospitalisés âgés de la naissance à 11 ans, le pourcentage de patients ayant développé une numération plaquettaire sensiblement faible (définie comme inférieure à 75% de la limite inférieure de la normale et / ou de la ligne de base) était de 12,9% avec ZYVOX et de 13,4% avec la vancomycine. Dans une étude ambulatoire de patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans, le pourcentage de patients ayant développé une numération plaquettaire sensiblement faible était de 0% avec ZYVOX et de 0,4% avec le cefadroxil. La thrombocytopénie associée à l’utilisation de ZYVOX semble dépendre de la durée du traitement (généralement supérieure à 2 semaines de traitement). La numération plaquettaire de la plupart des patients est revenue à la normale pendant la période de suivi. Aucun événement indésirable clinique connexe n’a été identifié au cours des essais cliniques de phase 3 chez des patients présentant une thrombocytopénie. Des événements hémorragiques ont été identifiés chez des patients thrombocytopéniques dans le cadre d’un programme d’utilisation compassionnelle de ZYVOX; le rôle du linézolide dans ces événements ne peut être déterminé.
Les changements observés dans d’autres paramètres de laboratoire, sans tenir compte de la relation médicamenteuse, n’ont révélé aucune différence substantielle entre ZYVOX et les comparateurs. Ces modifications n’étaient généralement pas cliniquement significatives, n’ont pas entraîné d’arrêt du traitement et étaient réversibles. L’incidence des patients adultes et pédiatriques présentant au moins une valeur hématologique ou sérique sensiblement anormale est présentée dans les tableaux 4, 5, 6 et 7.
Tableau 4: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.9 | 0.0 | 7.1 | 6.6 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.7 | 0.8 | 3.0 | 1.8 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.2 | 0.6 | 2.2 | 1.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 0.0 | 0.2 | 1.1 | 1.2 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% for neutrophils) of LLN and of baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 5: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| AST (U/L) | 1.7 | 1.3 | 5.0 | 6.8 |
| ALT (U/L) | 1.7 | 1.7 | 9.6 | 9.3 |
| LDH (U/L) | 0.2 | 0.2 | 1.8 | 1.5 |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 3.5 | 3.1 |
| Lipase (U/L) | 2.8 | 2.6 | 4.3 | 4.2 |
| Amylase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 2.4 | 2.0 |
| Total bilirubin (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 1.1 |
| BUN (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 2.1 | 1.5 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.2 | 0.6 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN and >2 x baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 6: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.0 | 0.0 | 15.7 | 12.4 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.0 | 0.4 | 12.9 | 13.4 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.8 | 0.8 | 12.4 | 10.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 1.2 | 0.8 | 5.9 | 4.3 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; << 50% pour les neutrophiles) de LLN et << 50% pour les neutrophiles, < 90% pour l’hémoglobine si référence < LLN) de référence pour les valeurs anormales au départ. † Les patients âgés de 5 à 11 ans ont reçu du ZYVOX 10 mg / kg par voie orale toutes les 12 heures ou du cefadroxil 15 mg/ kg par voie orale toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans ou plus ont reçu 600 mg de ZYVOX par voie orale toutes les 12 heures ou 500 mg de cefadroxil par voie orale toutes les 12 heures. ‡ Les patients de la naissance à l’âge de 11 ans ont reçu du ZYVOX 10 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 8 heures ou de la vancomycine 10 à 15 mg/ kg par voie intraveineuse toutes les 6 à 24 heures, selon l’âge et la clairance rénale. |
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Tableau 7: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| ALT (U/L) | 0.0 | 0.0 | 10.1 | 12.5 |
| Lipase (U/L) | 0.4 | 1.2 | — | — |
| Amylase (U/L) | — | — | 0.6 | 1.3 |
| Total bilirubin (mg/dL) | — | — | 6.3 | 5.2 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.4 | 0.0 | 2.4 | 1.0 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; > 2 x LSN et >> 1,5 pour la bilirubine totale) x ligne de base pour les valeurs anormales au départ. † Les patients âgés de 5 à 11 ans ont reçu du ZYVOX 10 mg / kg par voie orale toutes les 12 heures ou du cefadroxil 15 mg/ kg par voie orale toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans ou plus ont reçu 600 mg de ZYVOX par voie orale toutes les 12 heures ou 500 mg de cefadroxil par voie orale toutes les 12 heures. ‡ Les patients de la naissance à l’âge de 11 ans ont reçu du ZYVOX 10 mg / kg par voie intraveineuse / orale toutes les 8 heures ou de la vancomycine 10 à 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 6 à 24 heures, selon l’âge et la clairance rénale. |
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Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de ZYVOX. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament:
- Myélosuppression (y compris l’anémie, la leucopénie, la pancytopénie et la thrombocytopénie); anémie sidéroblastique.
- Neuropathie périphérique et neuropathie optique évoluant parfois vers une perte de vision.
- Acidose lactique. Bien que ces rapports aient principalement été rapportés chez des patients traités depuis plus longtemps que la durée maximale recommandée de 28 jours, ces événements ont également été rapportés chez des patients recevant des traitements plus courts.
- Un syndrome sérotoninergique a été rapporté chez des patients recevant des agents sérotoninergiques concomitants, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et le ZYVOX.
- Convulsions.
- Anaphylaxie, œdème de quincke et troubles cutanés bulleux, y compris les effets indésirables cutanés graves (CICATRICE) tels que la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson.
- Une décoloration superficielle des dents et une décoloration de la langue ont été rapportées avec l’utilisation du linézolide. La décoloration de la dent était amovible avec un nettoyage dentaire professionnel (détartrage manuel) dans les cas avec des résultats connus.
- Hypoglycémie, y compris les épisodes symptomatiques.
Lisez l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Zyvox (Linézolide)