La toux aiguë causée par une infection virale des voies respiratoires supérieures (URI) et d’autres étiologies est un diagnostic courant posé par les fournisseurs de soins de santé. Il existe une variété de médicaments en vente libre (en vente libre) et sur ordonnance de la classe des opiacés morphinan qui aident à atténuer ce problème. Une alternative non narcotique présente certains avantages, à la fois en raison de l’inefficacité déclarée des opioïdes pour traiter la toux aiguë à des doses plus faibles, des effets secondaires indésirables à des doses efficaces (1-4) et en raison de l’épidémie de drogue du pays (5). En particulier, les prescripteurs sont devenus de plus en plus prudents à l’égard des médicaments contre la toux à base d’opioïdes à action centrale en raison de l’abus et du détournement, bien que les opiacés antitussifs typiques ne soient généralement pas ceux qui présentent le degré d’abus actuel le plus important dans notre société. À l’heure actuelle, le benzonatate est le seul antitussif non narcotique disponible sur ordonnance, et le rythme auquel il est distribué augmente rapidement (6, 7). Bien que ce médicament semble être une alternative souhaitable pour les raisons décrites précédemment, il est essentiel de comprendre la pharmacocinétique, le potentiel de toxicité et la détectabilité analytique dans un contexte médico-légal pour déterminer son impact sur la santé et la sécurité publiques.

Le benzonatate (Tessalon® Perles) a été approuvé en 1958 comme antitussif à action périphérique pour sa capacité à inhiber la toux avant que son mécanisme d’action ne soit complètement compris. De plus, très peu d’études ont été menées depuis son développement (3). Le benzonatate est actuellement disponible en capsules de 100 ou 200 mg, avec une dose quotidienne maximale indiquée de 600 mg / jour, et n’est pas approuvé pour les enfants de moins de 10 ans (8, 9). L’étiquetage des produits de la FDA indique que le benzonatate a un poids moléculaire de 603,7 g / mol avec une chaîne latérale de neuf unités éthoxy. En réalité, le poids moléculaire et le nombre d’éthoxy sont mieux décrits comme des moyennes. Les préparations pharmaceutiques sont un mélange hétérogène de composés analogiques polyéthoxy où n est en moyenne de 8 à 9 avec une plage allant de 3 à 17 (7, 10). En 2010, le benzonatate a attiré l’attention lorsqu’on lui a attribué un avertissement de boîte noire parce que les capsules ressemblent à des bonbons, ce qui peut être souhaitable pour les jeunes enfants (11-14 ans). Lorsque la capsule est ouverte, soit par succion, soit par mastication, et que le médicament liquide est libéré dans la cavité buccale, un seul comprimé est considéré comme suffisant pour provoquer la mort d’un enfant (11). M. McLawhorn et coll. décrivez les décès dans 20 des 31 cas de surdosage signalés au Système de déclaration des événements indésirables de la FDA (AERS), en reconnaissant l’apparition rapide des symptômes (dans les 1 h) et une marge de sécurité relativement faible (6).

En tant qu’antitussif, le benzonatate est unique en ce qu’il est structurellement lié aux anesthésiques locaux (LAs) procaïne et tétracaïne (6, 7). Fait intéressant, ces LAS de type ester sont généralement tombés en disgrâce, dans les domaines dentaire et anesthésiologique, pour les LAS de type amide tels que la lidocaïne et la bupivacaïne (15, 16). Ce changement a été partiellement attribué à des allergies associées à leurs métabolites particuliers. Des réactions inhabituelles aux LAS à base d’ester dérivés de l’acide p-aminobenzoïque (PABA) ont été associées à ces allergies sous-jacentes; cependant, l’incidence des réactions réelles médiées par lesgE est inconnue et présumée rare (15-18). Les réactions non allergiques varient des réactions psychomotrices aux réactions d’hypersensibilité à d’autres événements indésirables, y compris la toxicité liée à la dose. Sur le plan symptomatique, la distinction est purement argumentative, car certains des symptômes potentiellement mortels d’une réaction allergique de type 1 par rapport à la toxicité anesthésique sont les mêmes, tels que bronchospasme, hypotension et collapsus cardiovasculaire (16).

La LAs agit sur le muscle lisse bronchique à des concentrations non surdosées et peut avoir un impact sur la fonction respiratoire à des concentrations proches du surdosage (19). Comme les autres LAS, le benzonatate est un puissant inhibiteur des canaux sodiques à régulation de tension, mais d’autres mécanismes inconnus peuvent être à l’œuvre (7, 10, 20). En tant qu’agent antitussif oral, il agit en anesthésiant les récepteurs d’étirement pulmonaire avec un début d’action de 15 à 20 minutes pendant une durée de 3 à 8 h (7, 8, 21, 22). Les réactions indésirables au benzonatate comprennent des nausées, des étourdissements, des maux de tête, une sédation, une somnolence et, dans certains cas, un engourdissement de la langue. Certains de ces symptômes systémiques sont analogues aux effets pré-convulsifs de la toxicité anesthésique locale systémique qui dégénèrent en troubles visuels, contractions musculaires et tremblements (16, 19, 23). Avec une augmentation supplémentaire au-dessus d’une concentration thérapeutique, la phase convulsive peut commencer par un épisode tonico-clonique généralisé qui peut se détériorer en dépression du SNC entraînant un arrêt respiratoire; de plus, ces LAS ont des effets cardiovasculaires négatifs liés à la dose, notamment des changements de conduction, une hypotension et un arrêt cardiaque (19). Des symptômes connexes peuvent également survenir en raison d’un effet anesthésique local involontaire dans la cavité œsophagienne. Lorsqu’une dose thérapeutique, administrée sous forme d’une seule capsule, est mâchée ou écrasée, il existe un potentiel de bronchospasme, de laryngospasme, de convulsions et d’effondrement cardiovasculaire qui imite la toxicité systémique observée à des doses élevées (6, 15, 19, 20).

Une marge de sécurité étroite pour le benzonatate a été démontrée par des études de cas de surdosage (13, 20, 22, 24). Dans plusieurs des cas de sur-ingestion publiés, ainsi que dans ceux observés dans notre bureau, seule une petite poignée de pilules suffisait à provoquer des convulsions, un événement cardiaque et la mort. Fait intéressant, l’insert de produit indique à l’un de ne pas doubler une dose oubliée de benzonatate et de ne prendre qu’un maximum de 200 mg à la fois. Les données sur le sang ne sont pas concluantes ou indisponibles dans la majorité des cas de décès (6, 10), mais des décès ont été rapportés avec des concentrations sanguines de 5 et 35 mg / L (9, 22). Si des soins de soutien sont administrés rapidement, l’émulsion lipidique intraveineuse (ILE) peut réussir à résoudre certains cas de toxicité du benzonatate (13, 20, 23, 25).

Le benzonatate parent n’a été détecté par dépistage que dans l’un des cas de surdosage dans notre cabinet. Il est apparu comme un composé à élution tardive après la trazodone dans le tamis de base et a été quantifié par un laboratoire de référence en utilisant la méthodologie HPLC traditionnelle. Dans ce cas, il manquait 20 pilules sur une ordonnance qui n’appartenait pas au défunt. L’absence de composé parent détectable chez d’autres personnes décédées favorise l’hydrolyse rapide, un trait commun des LAS à base d’ester. Le laboratoire de référence n’a pas détecté de benzonatate lors d’une surdose suicidaire avec une note et plusieurs flacons de médicaments vides trouvés sur les lieux, y compris du benzonatate, en utilisant leur méthodologie traditionnelle; cependant, la toxicologie restante ne corroborait pas une cause de décès par d’autres substances. BABA et les métabolites polyéthoxy correspondants ont été identifiés dans les échantillons de sang de ce défunt ainsi que dans plusieurs autres cas internes où une ingestion excessive de benzonatate est suspectée. De plus, l’identification qualitative du benzonatate a été réalisée dans certains cas en utilisant la LC / MS / MS en raison d’une sensibilité accrue par rapport à la méthodologie traditionnelle.

L’analyse interne des capsules de benzonatate obtenues auprès de deux fabricants différents (Ascend Laboratories et Zydus Pharmaceuticals) indique que l’abondance moyenne de 7 à 9 unités répétitives est généralement attendue, mais n’est pas uniforme entre les fabricants, comme dans les rapports de la littérature (7, 10, 20). L’étalon de référence pour le benzonatate, disponible auprès de l’USP, est un mélange de composés n-éthoxy analogiques de poids moléculaire moyen de 612,23 g/mol (28). Se concentrer uniquement sur le composé n = 9 peut ne pas être efficace pour déterminer une concentration exacte, et le composant 9-éthoxy ne sera pas le seul contributeur à l’abondance du métabolite BABA. Evans et coll. ont démontré l’incapacité du métabolite BABA à bloquer les courants de sodium à régulation de tension à 100 µM, et d’autres mécanismes peuvent être à l’œuvre; cependant, ce métabolite sera le meilleur candidat pour la détection de l’exposition au benzonatate (7, 21). D’autres études sur l’inhibition des courants de canaux sodiques utilisant des concentrations plus élevées de BABA peuvent être nécessaires, ainsi qu’une meilleure compréhension des effets de métabolites supplémentaires. Des études chez l’humain comparant les concentrations thérapeutiques aux concentrations observées dans les cas post-mortem sont nécessaires pour résoudre en toute confiance les cas où les antécédents et les preuves sur les lieux peuvent ne pas soutenir une ingestion excessive de benzonatate. La partie déficiente en pseudocholinestérase de la population peut être sujette à une sensibilité accrue de ce médicament contre la toux (16) en raison de la capacité diminuée d’hydrolyser le composé parent et donc d’une prolongation potentielle de l’activité accrue du benzonatate. Les cas où une seule capsule de benzonatate écrasée ou cassée peut avoir provoqué un laryngospasme ou une réaction d’hypersensibilité similaire dans la cavité buccale seront également problématiques.

Des efforts pour valider une méthode quantitative LC/ MS/ MS pour le benzonatate et son métabolite majeur BABA sont en cours dans notre laboratoire. Les premières études internes soutiennent les affirmations de la littérature selon lesquelles la stabilité peut être problématique avec ce médicament (comme c’est le cas avec la cocaïne dans le sang total). Encore plus difficile est le métabolisme rapide de la série de composés parents n-éthoxy sans étalon pur approprié disponible pour la quantification de chaque poids moléculaire spécifique. En raison des différences dans la fabrication du benzonatate et des capacités métaboliques des utilisateurs ainsi que de l’incapacité actuelle des laboratoires médico-légaux à quantifier ce composé, l’objectif de cette lettre est de sensibiliser la communauté toxicologique qui pourrait de plus en plus rencontrer ce produit sur ordonnance dans les cas de routine. La raison de la rareté des données bibliographiques sur la sur-ingestion de benzonatate (29) est peut-être l’incapacité de détecter le benzonatate et de reconnaître les métabolites. La recommandation figurant dans la lettre d’avertissement médicale indique que les antitussifs contenant des opioïdes peuvent être un choix plus sûr (12). Compte tenu de la marge de sécurité étroite, du manque d’études fiables sur des sujets humains et des cas internes indéterminés en Caroline du Nord en attente de quantification, cela peut être une évaluation logique.