2.2.1. Réponses immunitaires à médiation cellulaire
Numération et distribution des globules blancs dans le sang périphérique. Les fumeurs présentent généralement un nombre élevé de globules blancs périphériques, environ 30% plus élevé que celui des non-fumeurs (Friedman et al., 1973;Yeung &Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et coll., 1991). Il a été démontré une relation significative entre le nombre de globules blancs chez les fumeurs et la concentration plasmatique de nicotine (Taylor et al., 1986). Il a été suggéré que la libération de catécholamine induite par la nicotine pourrait être le mécanisme de cet effet (Friedman et al., 1973). D’autres études soutiennent l’hypothèse selon laquelle le tabagisme provoque une stimulation de la moelle osseuse (Van Eeden &Hogg, 2000). Il a été suggéré que les facteurs pro-inflammatoires libérés par les macrophages alvéolaires, tels que le facteur de nécrose tumorale α, l’interleukine (IL) 1, l’IL-8 et le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages, sont probablement responsables de la stimulation de la moelle osseuse par le tabagisme. Il a été rapporté la même relation entre le tabagisme et l’augmentation du nombre de leucocytes chez les adolescents, ce qui indique qu’il semble y avoir un effet rapide du tabagisme sur le nombre de globules blancs qui est peu susceptible d’être dû à des maladies chroniques induites par le tabagisme comme chez les fumeurs adultes (Tell et al., 1985).
Les rapports sur les effets du tabagisme sur les différents sous-ensembles de lymphocytes T sont contradictoires. Les fumeurs légers à modérés présentaient une augmentation significative du nombre de CD3+ et de CD4+ et une tendance à une augmentation du nombre de lymphocytes CD8+ (Miller et al., 1982; Hughes et coll., 1985; Tollerud et coll., 1989; Mili et coll., 1991). En revanche, les études sur les gros fumeurs (plus de 50 années-pack) ont rapporté une diminution du nombre de CD4+ et une augmentation significative du nombre de cellules CD8 +. Ainsi, la diminution observée du rapport des lymphocytes CD4+ sur CD8+ chez les gros fumeurs était due principalement à une augmentation des cellules CD8+ (Ginns et al., 1982). Ces effets semblaient être réversibles dès 6 semaines après l’arrêt du tabac (Miller et al., 1982). D’autres études n’ont rapporté aucune différence dans le nombre de lymphocytes CD4+ et CD8+ chez les fumeurs modérés (Costabel et al., 1986). Étant donné que les cellules CD4+ facilitent la prolifération et la différenciation des lymphocytes B et la synthèse des immunoglobulines, la diminution de ce sous-ensemble observée chez les gros fumeurs pourrait contribuer à l’augmentation de la sensibilité aux infections dans cette population.
Voies respiratoires et parenchyme pulmonaire. Les études de lavage broncho-alvéolaire ont démontré une diminution marquée du nombre absolu de cellules CD4+ et une augmentation des cellules CD8+ avec un rapport CD4+/ CD8+ plus faible chez les fumeurs modérés par rapport aux non-fumeurs (Leatherman et al., 1984; Costabel et coll., 1986; Wewers et coll., 1998). Aucun changement significatif de ces variables dans le sang périphérique n’a été constaté dans cette population de fumeurs modérés, contrairement aux résultats chez les gros fumeurs discutés précédemment. Ainsi, les changements dans la population de lymphocytes dans le lavage broncho-alvéolaire chez les fumeurs peuvent révéler des changements pathologiques plus tôt que dans le sang. De plus, ces résultats suggèrent que les fumeurs ont un déficit d’immunité à médiation cellulaire dans l’alvéole pulmonaire, un site critique dans la défense de première ligne contre l’infection.
La rétention des lymphocytes T CD8+ dans les poumons des fumeurs chroniques mérite une attention particulière car c’est une caractéristique de la BPCO et il est connu que ces cellules peuvent activer les macrophages alvéolaires pour produire la métalloprotéinase matricielle 12, une enzyme puissante dégradant l’élastine qui a été liée à l’emphysème (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et coll., 2004). De plus, les lymphocytes T CD8+ sont nécessaires à l’inflammation et à la destruction des tissus dans l’emphysème induit par la fumée chez la souris (Maeno et al., 2007). Il a également été constaté que la fumée de cigarette favorise la rétention des lymphocytes T effecteurs de mémoire CD8+ spécifiques au virus, mais affaiblit leur capacité défensive (Gualano et al., 2008).
Le tabagisme est également associé à une augmentation significative du pourcentage de macrophages dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (Wewers et al., 1998). En raison de leur positionnement stratégique dans l’espace alvéolaire, les macrophages alvéolaires jouent un rôle clé dans la détection et l’élimination des agents microbiens au début d’une infection. Le tabagisme augmente le nombre de macrophages alvéolaires (Sopori et al., 1998) et les active pour produire des médiateurs pro-inflammatoires, des espèces réactives de l’oxygène et des enzymes protéolytiques (de Boer et al., 2000; Russell et coll., 2002), fournissant ainsi un mécanisme cellulaire qui relie le tabagisme à l’inflammation et aux lésions tissulaires. Tout comme ses effets sur l’épithélium respiratoire, la fumée de cigarette compromet la capacité des macrophages alvéolaires à phagocyter les bactéries (King et al., 1988; Berenson et coll., 2006) et des cellules apoptotiques (Hodge et al., 2007) et pour détecter les PAMP (Drannik et al., 2004; Chen et coll., 2007; Gaschler et coll., 2008). Fait important, la fumée de cigarette ne peut pas simplement supprimer la fonction des macrophages alvéolaires comme suggéré précédemment, mais pourrait fausser leur profil de médiateur inflammatoire. La nature de l’inclinaison peut être un déterminant de la sensibilité à la maladie. Par conséquent, une étude a signalé un état distinctif d’activation des macrophages alvéolaires chez les fumeurs qui les distinguait de ceux chez les non-fumeurs (Woodruff et al., 2005). Cela met en évidence un concept clé émergent: la fumée peut induire une désactivation partielle de M1 ou une activation partielle de M2 des macrophages. L’équilibre et l’intensité de cette asymétrie ont des implications directes sur le système immunitaire et sa réponse à la maladie car une défense efficace de l’hôte nécessite un programme d’activation des macrophages adapté au type particulier d’agent pathogène et parce que les macrophages de type M1 peuvent causer des lésions pulmonaires marquées (emphysème), alors que les macrophages de type M2 sont liés à la progression tumorale. Les mécanismes moléculaires de la réactivité et de l’inclinaison altérées des macrophages alvéolaires ne sont pas actuellement compris, mais ils sont au moins partiellement réversibles par exposition à la forme réduite de glutathion, ce qui implique des dommages oxydatifs des voies effectrices. Le risque d’infection est aggravé par des déficiences ou des polymorphismes de l’hôte dans les gènes de réponse immunitaire innée et adaptative, en particulier ceux codant pour des récepteurs de reconnaissance de formes, tels que la lectine liant le mannose, et leurs intermédiaires de transduction de signal (Becker & O’Neill, 2007).
Dans les poumons, les cellules dendritiques (CD), qui sont les cellules présentatrices d’antigènes les plus puissantes et sont indispensables à l’initiation des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T (Mellman &Steinman, 2001), sont probablement très sensibles aux effets induits par la fumée en raison de leur position anatomique (dans la lumière et directement sous l’épithélium du poumon) (McComb et al., 2008). Bien qu’il soit connu que la chimiokine dirigée par DC CX3CL1 est régulée à la hausse dans l’emphysème (McComb et al., 2008), il n’existe que quelques études évaluant les effets du tabagisme sur les CD pulmonaires chez les modèles humains et animaux (Tsoumakidou et al., 2008). Les études cliniques suggèrent que le nombre de CD matures est réduit dans les grandes voies respiratoires des patients atteints de BPCO qui fument (Jahnsen et al., 2006). Après le sevrage tabagique, le nombre de CD matures augmente et est similaire à celui des témoins sains non fumeurs. En revanche, le nombre de CD immatures est augmenté dans les petites voies respiratoires des patients atteints de BPCO par rapport aux personnes qui n’ont jamais fumé et aux personnes qui fument mais qui n’ont pas de BPCO (McComb et al., 2008). Ces données indiquent que le comportement du tabagisme peut affecter le nombre de DC et l’état de maturité.
Fonction des leucocytes. Les leucocytes polymorphonucléaires du sang périphérique des fumeurs présentent une migration et une chimiotaxie déprimées par rapport aux PMN des non-fumeurs (Noble &Penny, 1975; Corberand et al., 1979). La motilité et la chimiotaxie des PMN sont déprimées dans la cavité buccale des fumeurs par rapport aux non-fumeurs (Eichel &Shahrik, 1969; Noble &Penny, 1975). La fumée de cigarette entière, sa phase gazeuse et la fraction hydrosoluble sont de puissants inhibiteurs de la chimiotaxie des PMN (Bridges et al., 1977). Parmi la fraction hydrosoluble du tabagisme, les aldéhydes insaturés (acroléine et crotonaldéhyde) ont été les principaux contributeurs aux propriétés inhibitrices. Les composants non volatils du tabagisme inhibent également la chimiotaxie par un mécanisme différent de celui des aldéhydes insaturés présents dans la phase vapeur de la fumée (Bridges et al., 1977;Ponts &Hsieh, 1986). La composante non volatile n’a pas inhibé la migration. La nicotine n’a eu aucun effet sur la migration des PMN et la chimiotaxie (Sasagawa et al., 1985). Les macrophages des poumons des fumeurs ont un effet inhibiteur plus important sur la prolifération des lymphocytes que les macrophages des poumons des non-fumeurs. Ainsi, les effets immunosuppresseurs des macrophages sur la réponse immunitaire à médiation cellulaire sont accrus chez les fumeurs (Holt, 1987). La libération de cytokines (TNFa, IL-1, IL-2 et IL-6) par les macrophages peut également être altérée chez les fumeurs (McCrea et al., 1994; Twigg et coll., 1994; Ouyang et coll., 2000; Hagiwara et al., 2001). L’hydroquinone, le composé phénolique du goudron de cigarette, a eu l’effet inhibiteur le plus puissant de ces cytokines, tandis que la nicotine a eu peu d’effet. Les cytokines IL-1 et IL-6 sont importantes dans la défense de l’hôte contre l’infection (Smith, 1988; Luster et al., 1999). Des études chez l’animal ont montré que l’épuisement de ces cytokines augmente la susceptibilité à la pneumonie bactérienne. Étant donné que les NMP jouent un rôle important dans la défense de l’hôte contre les infections bactériennes aiguës, une altération des fonctions des NMP par la fumée peut contribuer à la susceptibilité accrue des fumeurs aux infections systémiques, y compris la pneumonie bactérienne.
Fonctions lymphocytaires. Il a été rapporté que l’activité des cellules tueuses naturelles (NK) dans le sang périphérique était réduite chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (Ferson et al., 1979; Hughes et coll., 1985; Tollerud et coll., 1989; Nair et coll., 1990). Ces altérations semblent être réversibles, puisque l’activité de la NK chez les ex-fumeurs était similaire à celle d’un groupe ne fumant jamais par rapport aux fumeurs (Silverman et al., 1975; Hersey et coll., 1983). La période de récupération a été relativement courte, aussi peu que 6 semaines (Miller et al., 1982; Hughes et coll., 1985). Puisque les cellules NK sont importantes dans la réponse de surveillance précoce contre les infections virales et la résistance contre les infections microbiennes (Herberman& Holden, 1978; Herberman, 1980), l’altération de l’activité des cellules NK par le tabagisme est un mécanisme potentiel d’augmentation de l’incidence des infections chez les fumeurs.
De plus en plus de preuves suggèrent que les cellules tueuses naturelles jouent un rôle important dans la défense innée de l’hôte contre les agents microbiens et dans la surveillance immunitaire antitumorale protectrice. Ceci est obtenu par cytotoxicité directe par la perforine et les granzymes, l’apoptose induite par le ligand CD95 et la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires (Tollerud et al., 1989; Hamerman et coll., 2005). Plusieurs études ont montré que le nombre et l’activité des cellules NK sont diminués chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (Swann et al., 2007). L’exposition à la fumée de cigarette atténue l’activité cytotoxique et la production de cytokines des cellules NK chez l’homme et la souris (Lu et al., 2006; Mian et coll., 2008), liant ainsi les défauts des cellules NK à un risque accru d’infection et de cancer.
Des études chez l’animal ont montré que la nicotine inhibe la réponse cellulaire formatrice d’anticorps en altérant la signalisation médiée par l’antigène dans les lymphocytes T et en supprimant la réponse calcique intracellulaire (Geng et al., 1995; Geng et coll., 1996; Sopori et coll., 1998). Il a été suggéré que la nicotine par l’activation des protéines tyrosine kinases et l’épuisement des réserves de calcium sensibles à l’inositol-1,4,5-trisphosphate dans les cellules T pourrait être un composant immunosuppresseur majeur dans le tabagisme (Kalra et al., 2000).