A. Mécanisme d’action et Description générale
La sédation et l’antinociception médiées par les récepteurs adrénergiques Alpha2 ont été examinées (Maze et Regan, 1991; Maze et Tranquilli, 1991; Lamont et Tranquilli, 2002). Les agonistes alpha2 stimulent les récepteurs alpha2-adrénergiques centraux; cependant, l’expression et la fonction du sous-type des récepteurs alpha2-adrénergiques semblent être spécifiques à l’espèce, ce qui rend l’extrapolation entre les espèces difficile (Ongioco et al., 2000). Trois gènes de sous-type alpha2-adrénergiques humains distincts ou ADN complémentaire ont été clonés et nommés alpha2-C10 (également appelé alpha2A dans la nomenclature pharmacologique antérieure), alpha2-C4 (ou alpha2B) et alpha2-C2 (ou alpha2C) en fonction de leur emplacement sur les chromosomes humains 10, 4 et 2 (Aanta et al., 1995), respectivement. Des sous-types de récepteurs alpha2-adrénergiques apparentés ont été clonés à partir d’une variété d’autres espèces, y compris le rat, la souris, le porc, l’opossum et le poisson, tandis que des séquences partielles d’ADNc pour les récepteurs alpha2-bovins et aviaires ont été identifiées. Un quatrième sous-type de récepteurs alpha2-adrénergiques a été proposé chez le rat (alpha2D); cependant, on pense qu’il s’agit d’une espèce homologue du sous-type alpha2A du rat (Aanta et al., 1995). Des études chez le rat et la souris ont montré que le sous-type alpha2A est prédominant et largement distribué dans le cerveau. Les sous-types alpha2A et alpha2C ont été identifiés dans la moelle épinière du rat, alpha2A étant largement distribué et alpha2C limité principalement aux ganglions de la racine dorsale. Dans la moelle épinière humaine, cependant, les sous-types alpha2A et alpha2B prédominent, le sous-type alpha2C n’étant que peu représenté (Maze et Fujinaga, 2000). Lakhlani et coll. (1997) ont détaillé l’utilisation d’un modèle génétique « hit and run” de souris pour décrire les sous-types de récepteurs alpha2; la technique en deux parties consiste à « frapper” des cellules avec un gène muté inséré et à permettre à l’événement de recombinaison de « courir”, activant ainsi le gène inséré.
L’analgésie résulte d’une combinaison d’activation directe des récepteurs alpha2-adrénergiques situés dans la moelle épinière et d’effets sédatifs-hypnotiques activés par les autorécepteurs alpha2-adrénergiques supraspinaux (récepteurs alpha2-adrénergiques sur les neurones noradrénergiques) dans le tronc cérébral (noyaux catécholaminergiques des pons A5, A6 — également appelés locus ceruleus — et A7) (Stenberg, 1989). L’antinociception spinale se produit lorsque les neurones alpha2 non noradrénergiques présynaptiques (hétérocepteurs) de la corne dorsale sont activés par la noradrénaline ou un agoniste alpha2 exogène. L’antinociception implique à la fois des autorécepteurs alpha2 dans le SNC et des hétérocepteurs alpha2 dans la corne dorsale de la moelle épinière. Lorsque ces hétérocepteurs sont activés, les protéines Go interviennent dans une réduction de l’afflux de calcium, entraînant une diminution de la libération de neurotransmetteurs et / ou de neuropeptides (tels que le glutamate, le peptide intestinal vasoactif, le peptide lié au gène de la calcitonine, la substance P et la neurotensine). De plus, les hétérocepteurs alpha2 sont localisés postsynaptiquement sur des neurones de projection à large gamme dynamique ciblés par des fibres afférentes primaires dans la corne dorsale. La liaison du ligand à ces récepteurs produit une hyperpolarisation neuronale par les canaux potassiques couplés aux protéines Gi et entraîne une analgésie spinale médiée postsynaptiquement par une transmission nociceptive ascendante amortie. Il existe également des preuves que la liaison alpha2-agoniste supraspinale peut contribuer indirectement à l’antinociception médiée par les alpha2-adrénergiques à médiation spinale (Pertovaara et al., 1991).
Les Alpha2-agonistes ne sont pas des anesthésiques (bien qu’il puisse y avoir des différences d’espèces à cet égard), ni des tranquillisants au sens strict. En tant qu’agents sédatifs / analgésiques uniques, les agonistes alpha2 ont une utilité limitée à n’importe quelle dose; les effets sont dose-dépendants, de sorte que l’administration de doses élevées prolonge la sédation sans augmenter l’analgésie. Ils sont couramment utilisés seuls comme agents sédatifs / analgésiques, combinés à d’autres agents anesthésiques, ou administrés sous forme de perfusions à taux constant à des doses très faibles pour l’anxiolyse / analgésie. Les agonistes alpha2 les plus couramment utilisés, la xylazine, la détomidine, la médétomidine et la romifidine, sont les plus efficaces lorsqu’ils sont associés à des opioïdes ou à des anesthésiques dissociatifs (voir Combinaisons anesthésiques, section VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont et Tranquilli, 2002).
Une variation marquée de la sensibilité est observée entre les espèces. Les bovins seraient 10 fois plus sensibles à la xylazine que les chevaux ou les chiens, mais aussi sensibles à la médétomidine que les chiens et également ou moins sensibles à la détomidine que les chevaux; les porcs sont très résistants à tous les agonistes alpha2 (England et Clarke, 1996; Hall et al., 2001). La variation de la spécificité des récepteurs alpha2 et alpha 1 peut expliquer certaines des différences cliniques observées. La xylazine a un rapport de liaison aux récepteurs alpha2 / alpha 1 de 160; en comparaison, le rapport pour la médétomidine, la détomidine et la clonidine est respectivement de 1 620, 260 et 220 (Virtanen, 1989). L’agoniste alpha2-clonidine, utilisé principalement comme antihyperténoïde dans la pratique médicale humaine, a été largement étudié chez l’animal.
Le taux d’absorption est similaire pour tous les alpha2-agonistes utilisés en clinique. Aux doses équipotentes, les différences entre les agents individuels existent principalement en termes de durée d’action, de propriétés sédatives et analgésiques, ainsi que d’étendue et de signification des effets secondaires. Les effets secondaires cardiovasculaires courants comprennent la bradycardie dose-dépendante (MacDonald et Virtanen, 1992; Ruskoaho et Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). Le mécanisme implique des effets sympathiques centraux à des doses plus faibles et des effets vagaux périphériques à des doses plus élevées (MacDonald et Virtanen, 1992). Un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré a été observé chez le chien (Vainio, 1989). Il y a généralement une augmentation transitoire de la pression artérielle après l’administration de médétomidine, attribuée à des effets alpha2 périphériques, et une diminution ultérieure qui est probablement à médiation centrale. Ce profil a été observé chez les chiens, les chats anesthésiés au chloralose, les rats anesthésiés au pentobarbital et les rats spontanément hypertendus conscients (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). D’autres ont signalé une tension artérielle inchangée chez les singes cynomolgus à des doses sédatives (Mann et al., 1991) et chez les rats SHR (Ruskoaho et Leppäluoto, 1989). Le débit cardiaque est diminué en raison de l’augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la diminution de la fréquence cardiaque; cela peut être bénéfique en présence d’une cardiomyopathie hypertrophique et d’une obstruction du tractus de sortie ventriculaire gauche (Lamont et al., 2002). La suppression respiratoire est variable et liée aux agents anesthésiques d’appoint (voir Combinaisons anesthésiques, Section VIII B). L’hypoxémie est signalée chez les moutons, mais l’incidence est très variable et dépend de facteurs individuels ou liés à la race (Kastner, 2006).
Les autres effets indésirables courants incluent: diminution de la libération d’insuline, diurèse et polyurie (Greene et Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); diminution de la motilité gastro-intestinale probablement due à une inhibition localisée de la libération d’acétylcholine (Greene et Thurmon, 1988; Hsu, 1982); et thrombasthénie (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); inhibition de l’hormone antidiurétique, antagonisme de l’action tubulaire rénale et augmentation de la filtration glomérulaire entraînant une augmentation de la production d’urine (Maze et al., 1997; Miller et coll., 2001; Saleh et coll., 2005); hypothermie (MacDonald et Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); vomissements, en particulier chez les chats, et saccades musculaires occasionnelles (Vainio, 1989); suppression de la sécrétion gastrique chez le rat (Savola et al., 1989); changements hormonaux, y compris des altérations transitoires de la GH, de la testostérone, de la prolactine et des niveaux d’hormones folliculo-stimulantes.
Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). En revanche, la stéroïdogenèse surrénale n’a pas été affectée chez les chevaux sous sédation avec de la détomidine (Raekallio et al., 1991), des humains sous sédation avec de la dexmédétomidine (Venn et al., 2001), et des furets (Mustela putorius furo) sous sédation avec de la médétomidine (Schoemaker et al., 2003).