Il y a cinq cents millions d’années, un développement extraordinaire de l’évolution cellulaire s’est produit: la formation d’une gaine isolante (myéline) sur les fibres nerveuses (axones) chez les vertébrés. La gaine de myéline a transformé la façon dont les impulsions neurales sont transmises, en forçant les potentiels d’action à « sauter” rapidement entre les ruptures périodiques de la myéline (nœuds de Ranvier), augmentant ainsi considérablement la vitesse de transmission et élevant la fonction nerveuse bien au-delà de celle des invertébrés. Ce n’est qu’avec le développement de la microscopie électronique que la structure submicroscopique surprenante de la myéline a été révélée. Plutôt que d’être une sécrétion de l’axone, la myéline s’est avérée être un enveloppement épais de couches de membrane cellulaire hautement compactées filées autour de l’axone par des cellules non neuronales (glia). La myéline et les nœuds de Ranvier sont les jonctions cellulaires les plus complexes connues, nécessitant une reconnaissance cellulaire précise, la synthèse de grandes quantités de membranes cellulaires spécialisées et une motilité cellulaire complexe pour envelopper jusqu’à 100 couches de membranes autour des axones. Les dommages causés à la myéline sont la source de nombreuses maladies et incapacités, et récemment, la myéline a attiré l’attention en tant que nouveau mécanisme cellulaire possible participant à l’apprentissage (Fields, 2010). Les études de Snaidero et al. (2014), fournissent de nouvelles informations sur la dynamique cellulaire et la signalisation moléculaire contrôlant la formation et le remodelage de la myéline. Les travaux font progresser la compréhension de la façon dont la membrane de myéline est ajoutée à la gaine existante, ce qui a une importance pour le développement du système nerveux, la maladie et la compréhension de la façon dont la myéline peut être remodelée pour optimiser la fonction.

Dans le système nerveux central, la myéline est formée par des glies multipolaires, des oligodendrocytes, qui peuvent étendre des dizaines de processus cellulaires minces pour ensacher plusieurs axones simultanément. Enrouler plusieurs couches de membrane autour d’un axone comme on enroulerait du ruban électrique sur un fil est une impossibilité topologique pour une cellule multipolaire. La myéline est formée dans le SNP (système nerveux périphérique) et le SNC par le processus glial en forme de feuille le plus à l’intérieur en contact avec l’axone en spirale autour de lui et en faisant tourner plusieurs couches de membrane qui se chevauchent. Le cytoplasme est expulsé de toutes les couches de la gaine de myéline sauf les couches les plus internes et les plus externes. Dans les couches intermédiaires, les membranes cellulaires se réunissent pour former de la myéline compacte par l’action de la protéine basique de myéline (MBP), présente préférentiellement dans les couches compactées de la myéline. Le processus de myélinisation commence lorsqu’un processus cellulaire oligodendrocytaire entre en contact avec un axone et forme une jonction membranaire spécialisée « soudure par points », comme décrit par Luse en 1959. Cette jonction est maintenant comprise comme un domaine membranaire spécialisé pour la communication intercellulaire entre le processus des cellules gliales et l’axone (Wake et al., 2011). Le processus glial se dilate ensuite latéralement le long de l’axone et commence à l’encercler de manière non uniforme (Luse, 1959). Parce que le segment de myéline entre chaque nœud de Ranvier est plusieurs fois plus grand qu’un oligodendrocyte, lorsqu’il s’enroule, le processus de la cellule gliale se dilate latéralement en un ruban qui s’élargit en largeur pour envelopper toute la longueur internodale. Cela peut être vu dans les études d’imagerie en direct, où le processus a été comparé à la fabrication d’un croissant à partir d’un morceau de pâte triangulaire (Sobottka et al., 2011). En utilisant des méthodes similaires et une imagerie faciale en bloc en série de la myélinisation chez le poisson zèbre, Snaidero et al., fournir des données compatibles avec ce mécanisme de formation de la myéline (figure 1).

Snaidero et ses collègues abordent la question de savoir comment la membrane et les protéines sont délivrées à la langue interne en progression de la myéline non seulement pendant le développement mais tout au long de la vie, car la longueur de la gaine de myéline doit se dilater et des couches supplémentaires de myéline sont ajoutées à mesure que les axones augmentent en calibre et en longueur avec la croissance du corps.

Les oligodendrocytes sont des cellules hautement polarisées qui synthétisent de grandes quantités de membranes spécialisées pour ensacher des axones. Par conséquent, le trafic de vésicules, d’ARNM spécifiques et de protéines est fortement polarisé et trié avec précision dans les oligodendrocytes pour générer et maintenir la composition unique de la gaine de myéline et des domaines membranaires du corps cellulaire. La glycoprotéine du virus de la stomatite vésiculaire (VSC-G), un marqueur du trafic vers la région basolatérale des cellules, est trafiquée loin du corps cellulaire et s’accumule sélectivement dans le domaine sous-cellulaire de la gaine de myéline des oligodendrocytes en culture cellulaire (Baron et al., 1999). L’administration de VSC à la membrane dépend de la F-actine sous-membranaire au bord d’attaque, comme le montre la perturbation du cytosquelette ou la modification de la polymérisation de l’actine avec des protéines kinases. Snaidero et coll., répliquent ces résultats de culture cellulaire et montrent que cela se produit également in vivo en injectant le virus dans le cerveau pendant la myélinisation du corps calleux et en observant l’accumulation de CSV au niveau de la langue interne de la myéline adjacente à la membrane axonale.

La formation de couches denses de membrane cellulaire hautement compactée crée un obstacle à la délivrance de protéines et de lipides pour remplacer ceux perdus de la gaine de myéline compactée et pour alimenter la langue interne de la membrane non compactée où de nouvelles couches de myéline sont formées. Les domaines cytoplasmiques latéraux au bord de chaque couche de myéline restent non compactés et en contact avec la membrane axonale. Ces tubes de cytoplasme au bord de chaque feuille se déplacent en hélice continue autour de l’axone vers le futur nœud de Ranvier, où ils s’empilent et forment les boucles paranodales comme on le voit en coupe transversale flanquant le nœud. Ce long canal cytoplasmique en spirale fournit une voie de longue distance pour transporter le matériel du corps cellulaire. Le transport est également facilité par l’intrusion de poches de cytoplasme fenestrées entre les couches de myéline autrement compactée.

En plus de fournir un conduit pour transmettre les constituants cellulaires à travers la myéline compactée, on pense que ces canaux cytoplasmiques permettent à la régulation dynamique de la gaine de myéline de participer « à un processus dynamique par lequel les lamelles de myéline se séparent et se rejoignent continuellement au cours de la vie en réponse à des contraintes et des tensions physiologiques” (Robertson, 1958, cité dans Velumian et al., 2011). Le remplissage des canaux cytoplasmiques avec le colorant fluorescent Lucifer Yellow montre qu’ils peuvent être à l’état ouvert ou fermé, vraisemblablement associés à la stabilité et à la dynamique de la myéline (Velumian et al., 2011). Snaidero et coll., fournir une avancée importante en montrant que ces canaux peuvent être régulés en stimulant la synthèse de la myéline.

L’inhibition de la signalisation PI3K est connue pour stimuler la formation de nouvelles couches de myéline en agissant sur l’AKT, la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), et d’autres substrats pour favoriser la polarisation cellulaire, l’excroissance du processus glial et la myélinisation. PIP3 est antagonisé par l’homologue phosphatase et ténésine (PTEN), qui déphosphorylate PIP3 en PIP2. Auparavant, les membres de cette équipe de recherche ont découvert que les cellules myélinisantes dépourvues de PTEN avaient des niveaux élevés de PIP3 et une hypermyélinisation, même lorsqu’elles étaient induites dans des oligodendrocytes matures (Goebbels et al., 2010).

Ici, Snaidero et ses collègues rapportent que lorsque la synthèse de la myéline est stimulée de cette manière (par inactivation conditionnelle de la Pten, qui élève les niveaux de PI (3,4,5) P3), le nombre de canaux cytoplasmiques augmente avec l’augmentation de la myélinisation. De plus, un grand nombre d’inclusions riches en cytoplasmie ont été observées avançant le long de la gaine de myéline lorsqu’elles sont vues en coupe longue, expliquant comment de nouvelles couches de myéline peuvent être déposées sous les couches existantes de myéline compacte.

Il existe actuellement un intérêt pour la possibilité que le remodelage de la myéline puisse participer à l’apprentissage, à la fonction cognitive et aux maladies psychiatriques en ajustant la vitesse de conduction pour une fonction optimale de manière dépendante de l’activité (Fields, 2010). Changements dans l’anisotropie de la diffusion de l’eau observés par imagerie du tenseur de diffusion dans les régions de substance blanche des individus après l’apprentissage (Zatorre et al., 2012) pourraient refléter des changements dans la myélinisation ou se produire plus rapidement à partir d’une diffusion altérée de l’eau à travers ces canaux cytoplasmiques ouverts après l’apprentissage.

Sur la base de l’orientation des oligodendrocytes vers la cathode dans des cultures cellulaires avec un champ électrique extracellulaire imposé (1V/ cm), les auteurs émettent l’hypothèse qu’une concentration élevée de K+ extracellulaire dans le nœud de Ranvier produite par une mise à feu potentielle à action répétitive pourrait favoriser le trafic des composants membranaires et stimuler l’enveloppement de la myéline au nœud. Des recherches futures seront nécessaires pour déterminer si un champ électrique de la polarité et de l’intensité appropriées est généré au niveau du nœud en développement, mais ce mécanisme peut être plus pertinent pour les effets pathologiques sur la myéline pendant l’hyperexcitation que pour le développement normal du nœud.

Les auteurs interprètent le résultat comme une action directe de la signalisation PI(3,4,5) dépendante de la P3 sur l’ouverture des canaux cytoplasmiques, mais en théorie, les canaux cytoplasmiques devraient rouvrir en réponse à tout facteur qui augmente la myélinogenèse ou prolonge la myélinisation à l’âge adulte, comme la signalisation Akt (Flores et al., 2008) ou régulation des facteurs de croissance. D’autres questions pour l’avenir incluent: Comment l’axone guide-t-il le processus de myélinisation? Comment l’emplacement nodal et sa structure sont-ils déterminés et maintenus? Existe-t-il un mécanisme d’amincissement de la myéline, et si oui, s’agit-il d’une inversion du processus de myélinogenèse semblable à un croissant ou d’un processus différent? La propagation du potentiel d’action est-elle influencée par des changements dans les inclusions cytoplasmiques entre les couches de myéline compactée? Comment la perturbation de la dynamique des canaux cytoplasmiques pourrait-elle participer à la maladie? L’activité potentielle d’action affecte-t-elle l’ouverture ou la fermeture des canaux cytoplasmiques d’une manière dépendante de l’activité pour réguler la vitesse de conduction? De toute évidence, ces nouvelles conclusions ouvrent de nouvelles voies d’investigation.