Traitement

Les décisions de traitement dépendent de plusieurs paramètres, par exemple, si la maladie osseuse est localisée ou répandue, s’il existe des preuves de métastases extraskelétales, le type de cancer et ses caractéristiques (comme les récepteurs aux œstrogènes en Colombie-Britannique), les antécédents de traitement et la réponse à la maladie, les symptômes et l’état de santé général.28 Les traitements peuvent souvent réduire ou ralentir la croissance des métastases osseuses et peuvent aider à soulager les symptômes qu’ils provoquent, mais ils ne sont pas curatifs.

Les bisphosphonates sont des analogues du pyrophosphate, un inhibiteur naturel de la déminéralisation osseuse.28 Bisphosphonates se lient avidement au minéral osseux exposé autour de l’ostéoclaste résorbant, ce qui conduit à des concentrations locales très élevées de produit dans les lacunes de la résoption. Ensuite, les bisphosphonates sont internalisés par l’ostéoclaste, ce qui perturbe le processus chimique impliqué dans la résorption osseuse.Les bisphosphonates 5,42 provoquent également l’apoptose des ostéoclastes et certaines études suggèrent qu’ils peuvent également avoir des effets apoptotiques directs sur les cellules tumorales.5,43 En oncologie, les bisphosphonates sont le traitement standard de l’hypercalcémie induite par une tumeur et une nouvelle forme de traitement des métastases osseuses.44

Avec les bisphosphonates intraveineux et la réhydratation, 70 à 90% des patients atteindront une normocalcémie. L’effet sur la douleur dans les métastases osseuses est indépendant de la nature de la tumeur sous-jacente et les lésions sclérotiques réagissent de manière similaire aux métastases lytiques.45 Les études sont principalement réalisées en Colombie-Britannique et en Colombie-Britannique; le cancer du poumon, du rein et de la prostate fait l’objet de peu d’études.

Ils sont bien tolérés. Les événements indésirables les plus courants comprennent des symptômes pseudo-grippaux (fièvre, arthralgie, myalgie et faiblesse), une anémie, des nausées, une dyspnée et un œdème périphérique. Ces événements sont pour la plupart limités et légers à modérés.5 Un effet secondaire rare mais très grave est l’ostéonécrose de la mâchoire. Tous les bisphosphonates subissent une clairance rénale, de sorte que les patients présentant une insuffisance rénale (taux sérique de créatinine > 3,0 mg / DL) ne doivent pas recevoir le traitement.46

Il existe trois générations de bisphosphonates : 1ère génération, étidronate, clodronate, tiludronate; 2ème génération, pamidronate, alendronate, ibandronate; 3ème génération, risédronate, acide zolédronique. Ceux approuvés sont: clodronate oral à une dose quotidienne de 1600 mg et ibandronate oral 50 mg; pamidronate intraveineux (IV) 90 mg (perfusion de 2 h), ibandronate 6 mg (perfusion de 1 h), acide zolédronique 4 mg (perfusion de 15 min). L’acide zolédronique est le nouveau bisphosphonate approuvé pour le MM, le poumon, la prostate et la BC avec métastases osseuses. Il est 100 fois plus efficace que le pamidronate.47 Patients effectuant ces traitements doivent prendre un supplément contenant du calcium et de la vitamine D.

Les bisphosphonates, outre les effets bénéfiques sur la douleur et la réduction des fractures, présentent également une activité antimyélome et antitumorale avec une survie globale prolongée rapportée pour diverses tumeurs malignes.Les bisphosphonates 48-51 exercent leurs effets antitumoraux en interrompant le cercle vicieux de l’ostéolyse accrue associée à une croissance tumorale accrue. Avec cette action, les bisphosphonates peuvent préserver la santé osseuse et retarder la progression des lésions osseuses. Les effets directs des bisphosphonates sur les cellules cancéreuses peuvent contribuer à l’effet antitumoral. Par exemple, l’acide zolédronique inhibe la croissance, la migration et l’invasion associée à la matrice des cellules BC. In vitro, les cellules BC traitées avec de l’ibandronate ont montré une prolifération atténuée.52 Les bisphosphonates peuvent induire une apoptose dans les cellules néoplasiques par modulation de l’activité des petites GTPases (les GTPases régulent à la baisse l’expression des gènes proapoptotiques dans les cellules malignes et les bisphosphonates inhibent l’activité des petites GTPases).53 Enfin, les bisphosphonates peuvent stimuler les mécanismes immunitaires antitumoraux innés. Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate, le traitement au zolédronate a provoqué un déplacement à long terme des lymphocytes T périphériques vers un état de mémoire effectrice activé associé à une meilleure surveillance immunitaire contre les cellules malignes.54

Une méta-analyse comprenant 17 essais portant sur 1520 patients analysés dans des groupes de bisphosphonates et 1490 dans des groupes témoins n’a révélé aucun effet significatif des bisphosphonates sur la survie globale et la survie sans progression.55 D’autre part, l’acide zolédronique a démontré des avantages pour la survie sans maladie et une amélioration de 15% de la survie globale lors d’une métaanalyse incluant 9518 patients en Colombie-Britannique.56 Nous concluons que l’information est très contradictoire, mais que son utilité semble évidente.

Le denosumab est un anticorps monoclonal humain qui inhibe le RANKL, empêchant le développement d’ostéoclastes. Il peut aider à prévenir ou à retarder des problèmes tels que les fractures chez les patients présentant des métastases osseuses au moins aussi bien que le zolédronate, et peut être administré sans danger aux patients présentant une insuffisance rénale. Cela peut également être utile lorsque le zolédronate ne fonctionne plus.57 Il est injecté par voie sous-cutanée. La posologie varie de 60 mg tous les 6 mois afin de préserver la densité osseuse chez les femmes ménopausées à 120 mg toutes les 4 semaines pour une maladie maligne métastatique à l’os. Le denosumab ne s’accumule pas dans l’os sous forme de bisphosphonates et son effet est réversible après l’arrêt du traitement.58 Les effets secondaires sont similaires aux bisphosphonates, y compris les nausées, la diarrhée, la faiblesse et peuvent également provoquer une ostéonécrose de la mâchoire.57

L’ostéonécrose de la mâchoire est plus fréquente lorsque des bisphosphonates IV ou du dénosumab sont administrés mensuellement pour le contrôle des métastases et est beaucoup moins fréquente avec une utilisation moins intensive des bisphosphonates ou du dénosumab pour la préservation de la masse osseuse. La prise en charge de l’ostéonécrose de la mâchoire est généralement conservatrice et la guérison s’est produite chez plus d’un tiers des patients. La plupart des patients présentant une ostéonécrose confirmée de la mâchoire avaient des antécédents d’extraction dentaire (62%), une mauvaise hygiène buccale et / ou l’utilisation d’un appareil dentaire.59

La radiothérapie est le traitement de choix pour les douleurs osseuses localisées, mais en présence de douleurs osseuses mal localisées ou de récurrence de douleurs dans des sites squelettiques précédemment irradiés, les bisphosphonates constituent une approche thérapeutique alternative.28

Les principaux avantages du dénosumab sont la possibilité d’être utilisé en cas d’insuffisance rénale (la clairance du dénosumab est indépendante de la fonction rénale, contrairement à la clairance des bisphosphonates, puisque le dénosumab est éliminé par le système réticulo-endothélial);60 la réversibilité de son effet après l’arrêt du traitement; les réactions en phase aiguë surviennent rarement après le dénosumab (mais sont fréquentes après l’acide zolédronique); chez les patients atteints de prostate et de BC, la suppression des marqueurs de renouvellement osseux est plus importante que chez les bisphosphonates.61,62 Les faiblesses du denosumab sont l’augmentation du taux d’infection chez les patients atteints d’ostéoporose ou au début de la Colombie-Britannique;63 la période post-commercialisation du denosumab est encore relativement courte et des effets secondaires inconnus peuvent apparaître; chez les patients atteints de cancer du poumon et du MM, il est équipotent des bisphosphonates pour prévenir les événements liés au squelette;64 il a été montré une survie pire chez les patients atteints de MM traités par le denosumab par rapport au zolédronate; 64 et le fardeau économique.

La radiothérapie externe offre une excellente solution de palliation pour les douleurs osseuses métastatiques localisées.cependant,65 le mécanisme de soulagement de la douleur après une radiothérapie est mal compris.28 Le soulagement de la douleur se produit généralement rapidement, plus de 50% des répondants présentant un bénéfice au cours des semaines l-2. Si l’amélioration de la douleur ne s’est pas produite avant 6semaines ou plus après le traitement, il est peu probable qu’elle soit atteinte.33 Les indications de radiothérapie pour les métastases osseuses comprennent la douleur, le risque de fracture pathologique et les complications neurologiques résultant de la compression de la moelle épinière.5

La radiothérapie peut être administrée en utilisant trois formes de traitement: la radiothérapie à champ local, la radiothérapie à champ large et la radiothérapie aux radionucléides.28 La radiothérapie à champ local est considérée comme le traitement conventionnel des métastases osseuses. Il traite l’os impliqué et donne un taux de soulagement de la douleur de 80 à 90%.66 Plusieurs essais randomisés ont indiqué qu’une seule fraction de 8Gy est suffisante pour soulager la douleur.65 La radiothérapie à champ large (demi-corps, hémibody) peut être utilisée comme traitement palliatif primaire pour les métastases osseuses symptomatiques répandues ou comme adjuvant à la radiothérapie à champ local pour réduire l’expression ultérieure de métastases occultes et réduire la fréquence du nouveau traitement.67,68 Il est possible de distinguer: traitements à champ large supérieur (du crâne ou CI à L2-3) – dose unique optimale est de 6Gy; traitements à champ large du milieu du corps (du LI au tiers supérieur des fémurs) – dose unique optimale est de 8Gy; traitements à champ large inférieur (de L3-4 au-dessus des genoux) – dose unique optimale est de 8Gy.66 Le rayonnement à champ large soulage la douleur de 64 à 100% des patients et environ 50 à 66% des patients maintiennent un soulagement de la douleur pour le reste de leur vie. Les champs de rayonnement doivent être façonnés de manière à réduire l’exposition des structures sensibles telles que les poumons, les intestins, les reins et le foie.

La thérapie par radionucléides est l’utilisation systémique de radio-isotopes pour la douleur osseuse.28 produits radiopharmaceutiques comme le strontium-89, le rhénium-186 ou le samarium-153 se sont révélés efficaces pour la palliation des douleurs osseuses métastatiques. Ils sont préférentiellement repris aux sites de formation osseuse, ils sont donc probablement les plus efficaces pour les métastases ostéoblastiques.69 Les principaux effets secondaires sont la myélosuppression et la poussée de douleur.

Récemment, nous avons l’émetteur radium-223, mimétique du calcium et alpha qui se lie sélectivement aux zones de renouvellement osseux accru dans les métastases osseuses. Il se limite au stroma osseux nouvellement formé et le rayonnement induit principalement des ruptures d’ADN double brin qui entraînent un effet cytotoxique puissant et très localisé. Les effets toxiques sur les tissus adjacents et en particulier la moelle osseuse sont minimes en raison du court trajet des particules alpha. Le radium-223 a significativement prolongé la survie globale chez les patients présentant un cancer de la prostate résistant à la castration et des métastases osseuses, avec une réduction de 30% du risque de décès.70

L’ablation est la procédure par laquelle une aiguille ou une sonde est introduite dans une tumeur et par la chaleur, le froid ou un produit chimique, la tumeur est détruite. Il peut être utilisé si seulement 1 ou 2 tumeurs osseuses provoquent des symptômes. Les types d’ablation les plus courants sont l’ablation par radiofréquence (ARF), où un courant électrique délivré par l’aiguille chauffe la tumeur pour la détruire; et la cryoablation, où une sonde très froide est placée dans la tumeur pour geler les cellules cancéreuses.71 Bien qu’efficace pour réduire la douleur d’un patient, la RFA a une limite critique, qui est la non-visualisation de la marge d’ablation avec la surveillance par tomodensitométrie. Contrairement à la RFA, la zone d’ablation de la cryoablation est facilement identifiée par imagerie par tomodensitométrie comme une boule de glace à faible atténuation au-delà de laquelle les tissus sont à l’abri des blessures thermiques.72 Un autre avantage de la cryoablation par rapport à l’ARF est que les patients traités par cryoablation ne ressentent pas d’augmentation de la douleur pendant la procédure ou dans la période post-traitement immédiate.73 Bien que le taux de complication utilisant l’ADR et la cryoablation pour le traitement des métastases douloureuses soit faible, il a été signalé des lésions neurologiques, des douleurs neuropathiques et une infection dans la zone de traitement.74 Pour la sélection du traitement antitumoral systémique, le type pathologique de la tumeur est le plus important. Dans le lymphome et les tumeurs à cellules germinales impliquant une chimiothérapie osseuse peut être curative, tandis que dans le carcinome à cellules rénales ou le mélanome, elle a peu d’effet.3

Récemment, il existe le cabozantinib (XL184), un inhibiteur oral de la tyrosine kinase dont les cibles comprennent le VEGFR2, le MET, le KIT et le RET activé par mutation. Il a été associé à des taux élevés d’amélioration de l’analyse osseuse, mais les effets secondaires ont nécessité une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. De plus, une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée avec le cabozantinib par rapport au placebo, dans le cancer de la prostate métastatique.75

La chirurgie n’est indiquée que pour les fractures des os longs et des articulations de la hanche, dans l’atteinte de la moelle épinière ou la compression du nerf périphérique.5

La radiochirurgie stéréotaxique est apparue comme une nouvelle option de traitement pour la prise en charge multidisciplinaire des métastases situées à l’intérieur ou à proximité des corps vertébraux et de la moelle épinière. Les objectifs de la radiochirurgie stéréotaxique sont d’améliorer le contrôle local par rapport à la radiothérapie fractionnée conventionnelle et d’être efficace pour le traitement des lésions précédemment irradiées avec un profil de sécurité acceptable. La radiochirurgie stéréotaxique offre plusieurs avantages théoriques en tant que modalité de traitement des tumeurs de la colonne vertébrale: le traitement précoce de ces lésions avant qu’un patient ne devienne symptomatique et la stabilité de la colonne vertébrale, elle évite la nécessité d’irradier de grands segments de la moelle épinière, le traitement précoce des lésions de la colonne vertébrale peut éviter la nécessité d’une chirurgie vertébrale étendue pour la décompression et la fixation chez ces patients déjà affaiblis et peut également éviter la nécessité d’irradier de grands segments de la colonne vertébrale, ce qui est connu pour avoir un effet délétère sur la réserve médullaire chez ces patients. L’évitement de la chirurgie ouverte et la préservation de la fonction de la moelle osseuse facilitent la chimiothérapie continue dans cette population de patients. Un autre avantage est que le traitement peut être terminé en une seule journée plutôt que sur plusieurs semaines. Les limites de la radiochirurgie stéréotaxique pour les métastases rachidiennes sont les suivantes: la qualité de la littérature est médiocre; aucune étude contrôlée randomisée n’a été menée; la radiochirurgie stéréotaxique est plus coûteuse que la RT conventionnelle.76,77

Il est difficile d’évaluer la réponse des métastases osseuses au traitement; les événements du processus de guérison sont lents à évoluer et assez subtils, la sclérose des lésions lytiques ne commençant à apparaître que 3 à 6 mois après le début du traitement et prenant plus d’un an pour mûrir. Il est généralement admis que la sclérose des métastases lytiques sans preuve radiologique de nouvelles lésions constitue une régression tumorale (une réponse partielle). Les facteurs de confusion incluent l’apparition de la sclérose dans une zone qui était auparavant normale. Après un traitement réussi pour la maladie métastatique, les processus de guérison de la formation de nouveaux os provoquent une augmentation initiale de l’absorption de traceurs et les analyses effectuées au cours de cette phase sont susceptibles de montrer une augmentation de la production de nouveaux os et l’absorption d’isotopes diminue progressivement.33