Le plus grand organe du corps peut sembler à peine plus que du papier d’emballage cellulaire, mais la peau a des rôles qui vont de la lutte contre les micro-organismes à la régulation de la température corporelle. Il a également un défaut considérable: une peau gravement endommagée peut guérir, mais elle ne peut pas se régénérer. Au lieu de cela, il forme des cicatrices. Ces marques ne sont pas seulement des défauts cosmétiques. Le tissu cicatriciel peut inhiber le mouvement d’une personne et, parce qu’il manque de glandes sudoripares, empêcher le corps de se refroidir. Bien que les cicatrices semblent être plus épaisses que la peau normale, le tissu est en fait plus faible.

Les cicatrices semblent être une partie inévitable de l’être humain. Mais il y a trois décennies, il est devenu clair que les patients les plus jeunes ne cicatrisent pas. Lorsque Michael Harrison, chirurgien pédiatrique à l’Université de Californie à San Francisco, a commencé à effectuer les premières chirurgies sur des fœtus, il a remarqué quelque chose de curieux au sujet des bébés qui ont survécu. Les incisions qu’il y avait faites dans l’utérus semblaient guérir sans cicatrices.

Harrison a demandé à Michael Longaker, chercheur postdoctoral dans son laboratoire, d’étudier le phénomène. Longaker était sceptique. Parce que son patron était le seul médecin à effectuer des chirurgies fœtales, il dit: « Ma première réaction a été: « Mon Dieu, cela ne semble pas être un gros problème de santé parce que vous êtes le seul à faire des blessures. »Mais il n’a pas fallu longtemps à Longaker pour comprendre les implications potentielles: en déchiffrant ce qui motive cette guérison in utero, il pourrait découvrir des moyens de provoquer une guérison sans cicatrice en dehors de l’utérus. ”Ma réticence d’un an au laboratoire est devenue quatre », dit Longaker. « Je suis devenu obsédé par les cicatrices. »

Longaker, aujourd’hui chirurgien plasticien spécialisé dans la médecine régénérative à l’Université de Stanford en Californie, n’a pas encore complètement élucidé le mystère. D’autres chercheurs non plus. Bien que de nombreuses études aient fourni des informations précieuses sur la façon dont les cicatrices se produisent, elles ont donné peu de traitements cliniquement utiles. ”Il y a eu une certaine amélioration », explique Stephen Badylak, directeur adjoint du McGowan Institute for Regenerative Medicine à l’Université de Pittsburgh en Pennsylvanie. Mais c’est encore loin des attentes suscitées par le battage médiatique des travaux qui ont commencé dans les années 1980.

Pourtant, de nombreux chercheurs sont prudemment optimistes sur le fait qu’une meilleure compréhension des mécanismes qui conduisent à la cicatrisation ouvrira la voie à des stratégies innovantes pour réduire la formation de tissu cicatriciel. En septembre, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le premier traitement impliquant une peau « pulvérisée », et de nombreux autres produits cicatrisants sont en cours d’essais cliniques. Le domaine de la régénération de la peau se déplace dans une direction différente, dit Badylak. Plutôt que de faire pousser la peau dans des boîtes de Pétri en laboratoire, puis de la transplanter sur des personnes, les chercheurs utilisent le corps comme bioréacteur et encouragent la peau à faire ce qu’elle a fait pendant le développement du fœtus — se régénérer. Ils veulent en savoir plus sur la façon dont les cicatrices se produisent, ainsi que sur la façon dont elles pourraient être arrêtées.

Avantage évolutif

Coupez la peau et elle saignera. Et puis ça guérira. Initialement, un caillot se forme pour maintenir le flux sanguin, ce qui déclenche une réponse inflammatoire massive. Les cellules immunitaires inondent la région pour éliminer les bactéries et les débris, tandis que les cellules appelées kératinocytes de la couche externe de la peau se divisent rapidement dans une course pour fermer la plaie et prévenir l’infection. Ensuite, la plaie commence à se remplir. Les cellules en forme de fuseau appelées fibroblastes migrent vers la zone endommagée et produisent du collagène et d’autres protéines qui fournissent une structure aux tissus. Dans les trois semaines suivant l’apparition de la blessure, la plaie a guéri.

Mais une telle guérison rapide a un inconvénient majeur. Ces réparations rapides entraînent souvent des cicatrices, en particulier lorsque la plaie est profonde. Dans une peau saine, les fibres de collagène forment un réseau. Mais pendant la cicatrisation des plaies, les fibroblastes déposent des fibres de collagène parallèles les unes aux autres, ce qui crée un tissu rigide et faible. En effet, l’évolution a choisi la vitesse plutôt que la perfection: avant la découverte des antibiotiques, une guérison lente signifiait probablement contracter une infection ou subir des saignements prolongés. ”C’est vraiment une question de survie par rapport à l’esthétique », explique Jeff Biernaskie, biologiste des cellules souches à l’Université de Calgary, en Alberta, au Canada.

Lorsque de telles réparations à la peau sont petites, elles ne posent pas beaucoup de problème. Mais les grandes cicatrices peuvent changer la vie. Le tissu cicatriciel « n’a pas l’étirement, la mobilité et l’amplitude des mouvements de la peau normale”, explique Angela Gibson, chirurgienne spécialiste des brûlures qui étudie la cicatrisation des plaies à l’École de médecine et de santé publique de l’Université du Wisconsin à Madison. Cela peut être particulièrement problématique lorsque les cicatrices couvrent les articulations. Imaginez, dit Gibson, ne pas pouvoir tenir une fourchette ou lever les bras pour se laver les cheveux.

Mais les cicatrices ne sont peut-être pas inévitables. La peau fœtale ne commence à cicatriser que tard dans la gestation, ce qui suggère que la peau humaine possède au moins certaines capacités de régénération. Tout ce que les chercheurs ont à faire est de trouver comment les débloquer.

fibroblastes fantastiques

Les plaies fœtales ne sont pas les seules à résister aux cicatrices. Thomas Leung, dermatologue à l’École de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie, a remarqué que les personnes âgées développent souvent des cicatrices plus fines que les jeunes adultes. Pour comprendre pourquoi, Leung s’est tourné vers les souris. Lui et ses collègues ont comparé la cicatrisation des plaies chez les souris jeunes et âgées en perçant des trous dans les oreilles des rongeurs1. Chez les animaux d’un mois, de telles blessures guérissaient avec une cicatrice épaisse et ne se fermaient jamais complètement – comme les trous de boucles d’oreilles chez les gens, dit Leung. Chez les souris de 18 mois, qui sont à peu près équivalentes aux personnes de 65 ans, la guérison a pris plus de temps, mais les trous se sont complètement fermés et avec moins de cicatrices. Les mêmes observations ont été faites pour les blessures sur le dos des souris.

Leung et ses collègues se sont demandé si un composant du sang de jeunes souris favorisait la formation de cicatrices. Pour tester l’idée, ils ont réuni des souris âgées et jeunes, leur donnant un système circulatoire commun grâce à une technique chirurgicale appelée parabiose. L’équipe a constaté que l’exposition au sang de jeunes animaux causait des blessures chez des souris âgées à des cicatrices 1. D’autres expériences ont révélé le coupable probable: Cxcl12, un gène qui code pour une protéine appelée facteur 1 dérivé des cellules stromales (SDF1). Lorsque l’équipe a éliminé SDF1, même les blessures chez les jeunes animaux ont guéri avec un minimum de cicatrices. Cette découverte suggère une voie vers une cicatrisation des plaies sans cicatrice chez l’homme: supprimer l’activité de CXCL12.

En fait, il existe déjà un médicament sur le marché qui interfère avec la voie SDF1 — plerixafor. Le médicament est utilisé pour mobiliser les cellules souches de la moelle osseuse chez les personnes atteintes de certains types de cancer. Leung et ses collègues espèrent tester si plerixafor peut minimiser la récurrence des chéloïdes — des cicatrices épaisses et surélevées qui ont tendance à continuer de se développer — dans un essai clinique. L’équipe examine également comment SDF1 favorise la formation initiale de cicatrices.

La cicatrisation est un processus complexe, et SDF1 n’est qu’une partie de l’histoire. Les fibroblastes sont un autre acteur de premier plan. Ces cellules ont longtemps été blâmées pour le tissu cicatriciel. ”Nous avons supposé que les fibroblastes sont tous les mêmes », explique Biernaskie. Mais les recherches menées au cours des cinq dernières années ont révélé que les fibroblastes comprennent un groupe diversifié de cellules et que certains semblent jouer un rôle plus important dans la formation de cicatrices que d’autres.

En 2015, Longaker et ses collègues ont réalisé un inventaire des fibroblastes sur la peau du dos d’une murine2. Lorsqu’ils ont créé une plaie sur le dos, ils ont constaté qu’une seule des deux lignées de fibroblastes — exprimant la protéine homéobox engrailed-1 — était responsable de la formation de la plupart des tissus cicatriciels. Et lorsque l’équipe a désactivé ces cellules chez les souris, les plaies ont guéri plus lentement mais ont également formé moins de tissu cicatriciel, comme ce qui s’est passé chez les souris dépourvues de SDF1. Longaker pense que si lui et d’autres chercheurs peuvent trouver un moyen d’identifier et de bloquer les mêmes fibroblastes chez les personnes, il pourrait être possible d’inciter la cicatrisation des plaies à suivre une voie plus régénératrice. « Je serais déçu si nous ne faisions pas quelque chose comme ça chez les humains dans les cinq à sept prochaines années”, dit-il.

Bien que certains fibroblastes soient des moteurs évidents de la formation de cicatrices, d’autres recherches suggèrent que les fibroblastes contribuent également à la guérison régénérative. Il y a une dizaine d’années, George Cotsarelis, dermatologue à l’École de médecine Perelman, et ses collègues tentaient de développer un modèle murin pour comprendre le rôle des cellules souches dans les follicules pileux. Les scientifiques pensaient depuis longtemps que lorsqu’un follicule pileux adulte est perdu, il est parti pour toujours. Mais ensuite, l’équipe a remarqué quelque chose d’étrange: lorsqu’elle a fait une grosse plaie sur le dos d’une souris génétiquement normale, les poils ont régressé au milieu de la blessure3.

Encore plus étrangement, la peau autour des follicules pileux semblait normale, et une couche de graisse s’est formée en dessous — ce qui ne se produit généralement pas sous le tissu cicatriciel. En 2017, une équipe dirigée par Cotsarelis a montré chez la souris que de nouveaux follicules pileux sécrètent des facteurs de croissance appelés protéines morphogénétiques osseuses (PGB) capables de transformer les fibroblastes en cellules graisseuses4. ”La partie vraiment cool », dit Costarelis, est qu’ ”une fois que vous avez un follicule pileux, cela normalise en quelque sorte la peau ».

Les fibroblastes humains semblent également capables de passer du fibroblaste au gras. Lorsque l’équipe a prélevé de telles cellules d’une cicatrice chéloïde et les a exposées à un BMP, ou les a placées près d’un follicule pileux sécréteur de BMP, elles se sont également transformées en cellules adipeuses. Ces résultats suggèrent qu’il pourrait être possible de pousser la peau blessée vers la régénération plutôt que la formation de cicatrices. Mais traduire le travail en protocole de traitement pose des difficultés considérables, dit Cotsarelis. La régénération de la peau nécessitera que les bons signaux soient délivrés au bon moment et à la bonne dose. Par exemple, « Lorsque les follicules pileux se forment, leur espacement est déterminé par des gradients de facteurs de croissance”, dit-il. La modification de ces gradients, même légèrement, pourrait modifier le motif du follicule ou même sa fonction. « La précision est vraiment nécessaire », dit-il.

Un modèle plus parfait

Les souris chez lesquelles la plupart des recherches sur la cicatrisation des plaies sont effectuées diffèrent des personnes de manière importante. Leur peau est lâche, alors que celle des humains est tendue. De plus, les plaies de souris guérissent par contraction: ces plaies s’assemblent plutôt que de se remplir. ”Je ne sais pas comment vous pouvez même commencer à penser que vous pourriez tester quelque chose là-bas et le traduire ensuite aux humains », explique Gibson.

À la recherche d’un meilleur modèle, Ashley Seifert, biologiste du développement et de la régénération à l’Université du Kentucky à Lexington, s’est rendue au Kenya en 2009 et a commencé à étudier des souris épineuses africaines (Acomys kempi et Acomys percivali) — des espèces dotées d’un mécanisme de défense unique. Parce que leur peau se déchire facilement, ces souris peuvent échapper aux mâchoires des prédateurs. Seifert s’attendait à constater que ces souris avaient des processus rapides de réparation des plaies ou des moyens de prévenir l’infection. Mais ce que lui et ses collègues ont trouvé était beaucoup plus intrigant: les plaies épineuses de souris guérissent relativement sans cicatrice5.

La souris épineuse est l’un des rares modèles de régénération de la peau chez les mammifères. Mais ces souris fournissent un cadre comparatif. Seifert peut percer un trou dans l’oreille d’une souris épineuse, qui se régénère, et un autre dans l’oreille d’une souris de laboratoire conventionnelle, qui ne le fait pas, puis évaluer en quoi le processus de guérison diffère. Son équipe commence maintenant à définir ces différences.

Certains semblent impliquer le système immunitaire. Les chercheurs ont tendance à considérer l’inflammation comme un obstacle à la guérison régénérative. En conséquence, la différence entre la formation de cicatrices chez l’adulte et le fœtus pourrait être que les adultes développent une forte réponse inflammatoire après une blessure, alors qu’un fœtus ne le fait pas. Mais un lien entre l’inflammation et la régénération a été difficile à établir. Les efforts pour prévenir la formation de cicatrices en supprimant l’inflammation n’ont pas abouti, dit Seifert. Et lui et ses collègues ont constaté, du moins chez les souris épineuses, que l’inflammation n’empêche pas la guérison régénérative. Dans la nature, ces souris développent une forte réponse inflammatoire tout en parvenant à régénérer la peau.

« Nous savons que trop d’inflammation est mauvaise. Et nous savons qu’aucune inflammation n’est utile non plus ”, dit Seifert. En 2017, lui et ses collègues ont montré que les macrophages, des cellules immunitaires qui sont un orchestrateur clé de l’inflammation généralement associée à la cicatrisation, sont également nécessaires à la guérison régénérative du mice6 épineux. Maintenant, l’équipe essaie de déterminer quels facteurs pourraient faire basculer les macrophages et d’autres cellules immunitaires loin des voies de cicatrisation et vers la régénération.

Un mammifère beaucoup plus grand — le renne (Rangifer tarandus) — fournit également un aperçu du potentiel régénérateur de la peau. Les animaux mâles et femelles poussent de nouveaux bois chaque année. Le velours duveteux qui recouvre les bois à mesure qu’ils grandissent est remarquablement similaire à la peau humaine — épais de vaisseaux sanguins, de follicules pileux et de glandes sébacées. Mais cela diffère d’une manière importante. ”Si nous enroulons le velours, il se régénère parfaitement », explique Biernaskie. « C’est vraiment un modèle magnifique et puissant pour la guérison de la peau. »

Cette capacité de régénération semble inhérente au velours. Biernaskie et ses collègues comparent maintenant les changements dans l’expression des gènes lors de la cicatrisation des plaies dans deux zones anatomiques du renne: la peau sur le dos, qui ne se régénère pas, et le velours de bois, qui le fait. Ils espèrent que la comparaison les aidera à mieux comprendre les signaux qui incitent le velours à se régénérer, et peut-être les conduira à des traitements qui favorisent la régénération et préviennent les cicatrices. ”Nous pourrions commencer à développer des cocktails de médicaments où nous pourrions imiter ces signaux », explique Biernaskie.

Du banc au chevet du patient

La régénération de la peau est encore un objectif lointain, mais plusieurs entreprises travaillent à commercialiser des thérapies de cicatrisation. Le système de pulvérisation sur la peau approuvé par la Food and Drug Administration plus tôt cette année et commercialisé sous le nom de ReCell par la société de biotechnologie Avita Medical à Valencia, en Californie, est un exemple de succès précoce.

Pour préparer le traitement, les chirurgiens retirent un morceau de peau de la taille d’un timbre-poste du patient et l’aspergent d’une enzyme qui libère les cellules constitutives de la peau: les fibroblastes, les kératinocytes et les mélanocytes producteurs de pigments. Ces cellules sont ensuite chargées dans une seringue à nozzles et pulvérisées sur la plaie du patient. Les personnes souffrant de brûlures qui ont besoin de greffes de peau reçoivent généralement des morceaux de peau qui sont récoltés à partir de parties non affectées de leur corps. Les chirurgiens ne prennent que les couches supérieures de la peau pour créer ces greffes, appelées greffes à épaisseur fendue. Un essai clinique a montré que chez les personnes souffrant de brûlures au deuxième degré, qui affectent à la fois les couches épidermiques et dermiques de la peau, la thérapie ReCell fonctionne aussi bien que les greffes conventionnelles, mais nécessite beaucoup moins de peau de donneur7. Bien que les greffons d’épaisseur fendue puissent être coupés en un maillage qui couvre une surface environ trois fois leur taille, ReCell peut traiter des plaies cutanées 80 fois plus grandes que le morceau de peau du donneur. ReCell peut également être combiné avec des greffons maillés pour traiter les brûlures plus profondes.

Gibson teste un traitement alternatif pour les brûlures, un substitut cutané appelé StrataGraft. Il comprend deux couches de collagène: une couche inférieure ensemencée de fibroblastes humains et une couche supérieure ensemencée de cellules donnant naissance à des kératinocytes. La thérapie est originaire de l’Université du Wisconsin, mais est maintenant développée par Mallinckrodt Pharmaceuticals à Staines-upon-Thames, au Royaume-Uni. L’un des premiers essais cliniques de StrataGraft, publié en 2011, a montré qu’il n’induisait pas de réponse immunitaire aigue8, et le substitut est actuellement testé dans un essai de phase III.

De telles thérapies pourraient être une aubaine pour les personnes souffrant de brûlures. D’autres entreprises travaillent sur des traitements pour les plaies difficiles à guérir, telles que les ulcères chez les personnes atteintes de diabète ou les escarres. ”La taille du marché est tout simplement gigantesque », explique Badylak. Mais l’objectif principal de ces traitements est de favoriser une meilleure cicatrisation, plutôt que d’inciter la peau à se régénérer. Atteindre cette prochaine étape — la guérison sans cicatrice – est « un défi de taille à remplir”, dit Gibson. Cependant, elle est optimiste que si les cliniciens qui traitent les plaies cutanées collaborent étroitement avec les chercheurs qui travaillent à comprendre les cicatrices, le problème peut être résolu. ”C’est à ce moment-là que la science avancera », dit-elle.