Les solvants ont fait l’objet d’une grande attention dans le cadre de la chimie verte. Ceci peut être attribué au volume important de solvant typiquement utilisé dans une réaction (notamment au stade de purification) ou dans une formulation. Malgré cela, le solvant n’est pas directement responsable de la composition d’un produit de réaction, ni du composant actif d’une formulation. Par conséquent, l’utilisation de solvants toxiques, inflammables ou nocifs pour l’environnement semble inutile car ces caractéristiques n’ont aucune incidence sur le fonctionnement ou la progression du système dans lequel le solvant est appliqué. Cependant, ces conséquences malheureuses de l’utilisation du solvant sont souvent liées aux attributs bénéfiques du solvant nécessaire à l’application. La volatilité des solvants permet la récupération et la purification du solvant par distillation, mais crée également des émissions atmosphériques indésirables et le risque d’exposition des travailleurs. Les solvants amides ont la polarité élevée requise pour dissoudre une large gamme de substrats et accélérer les réactions, mais cette fonctionnalité implique souvent une toxicité pour la reproduction. À l’autre extrémité de l’échelle de polarité, les solvants hydrocarbonés permettent de dissoudre les huiles dans les extractions et d’effectuer des séparations, tout en étant hautement combustibles, et leur faible solubilité dans l’eau (LogP élevé) est liée à la bioaccumulation et à la toxicité aquatique.

Dans les tentatives d’élimination des solvants indésirables, les stratégies de remplacement recherchent souvent des composés structurellement apparentés qui ne sont pas encore couverts par les mesures législatives et réglementaires habituellement nécessaires pour forcer l’action à cet égard. Ainsi, le benzène, depuis sa reconnaissance formelle comme cancérogène au milieu du XXe siècle, est généralement remplacé par le toluène. De même, le protocole de Montréal limite l’utilisation du tétrachlorure de carbone depuis 1989 en raison de son rôle dans l’appauvrissement de la couche d’ozone. Généralement, les solvants halogénés chloroforme et dichlorométhane (DCM) sont maintenant utilisés à la place. Il est important de souligner que ces mesures se sont avérées à courte vue en ce qui concerne les contrôles chimiques de plus en plus stricts dans le monde. Le toluène est en effet suspecté d’endommager l’enfant à naître et d’endommager les organes par une exposition prolongée. Le chloroforme et le DCM sont susceptibles d’être cancérigènes pour l’homme selon les évaluations du CIRC de l’Organisation mondiale de la santé. En outre, le DCM, même en tant que substance halogénée à courte durée de vie, s’est avéré également appauvrissant la couche d’ozone.

Le règlement européen concernant « l’Enregistrement, l’Évaluation, l’Autorisation et les restrictions des Produits chimiques » (REACH) a introduit des restrictions sur le toluène, le chloroforme et le DCM avec des conditions spécifiques (Tableau 1). REACH affecte désormais l’importation et l’utilisation d’une large gamme de produits chimiques en Europe. Tous les produits jugés non conformes aux conditions établies dans REACH sont retirés du marché grâce au système d’information RAPEX (système d’alerte rapide pour les produits non alimentaires dangereux). Pour ne prendre qu’un petit échantillon, en 2015, les produits interdits ont inclus des colles contenant du toluène, du chloroforme ou du benzène, et parfois dans des proportions alarmantes.

Dans la perspective des futures interdictions européennes sur les solvants, les produits chimiques candidats sont placés sur une liste de « substances très préoccupantes » (SVHC) avant Restrictions de PORTÉE imposées. Notamment pour les utilisateurs de solvants, les amides N, N-diméthylformamide (DMF), N, N-diméthylacétamide (DMAc), et N-méthylpyrrolidinone (NMP), ainsi que certains hydroxyéthers et solvants chlorés ont fait l’objet d’un examen approfondi (Tableau 2). Les solvants dont la structure est similaire peuvent être facilement obtenus en remplacement direct, mais ils sont susceptibles de présenter bon nombre des mêmes problèmes d’environnement, de santé et de sécurité (EHS) que ceux observés dans les exemples historiques de substitution de solvants. Les agences environnementales d’autres régions ont leurs propres approches pour réglementer les produits chimiques dangereux, les solvants étant fortement touchés en raison de leur statut en COV et donc de leur risque élevé d’exposition.

Pour tenter de catégoriser les solvants en fonction de leurs profils EHS, des guides de sélection des solvants ont été produits pour donner plus d’informations que les conclusions « en noir et blanc » de évaluations réglementaires. La portée de cet examen porte sur la substitution de solvants organiques conventionnels par des solvants organiques plus écologiques, idéalement biosourcés, à l’aide d’outils de sélection des solvants. Le développement d’approches plus sophistiquées de substitution des solvants qui intègrent également les performances du solvant, ou la conception de solvants sur mesure pour une application, sera également évoqué, mais ne constitue pas la base d’une discussion significative dans le présent travail.

Définition des solvants verts

La question posée par Fischer et ses collègues de l’ETH Zurich (également connue sous le nom d’Ecole Polytechnique fédérale de Zurich) dans le titre de leur article de 2007 est fondamentale: « qu’est-ce qu’un solvant vert?” Leur réponse est une évaluation à deux niveaux, désormais influente, de l’environnement, de la santé et de la sécurité (EHS) et de la demande énergétique (qui peut être considérée comme un calcul rapide de type ACV). En comprenant l’énergie nécessaire pour produire un solvant et les options disponibles en fin de vie pour récupérer une partie de cette énergie, la demande énergétique cumulée nette (DEC) de la production de solvant peut être calculée. La récupération d’énergie peut être réalisée par incinération ou en compensant la demande de ressources par le recyclage du solvant. La purification du solvant usagé par distillation est moins énergivore que la production d’un volume équivalent de solvant neuf. L’incinération produit directement de l’énergie mais nécessite plus de solvant pour être produit à sa place.

L’approche qui offre la plus grande réduction de DEC dépend du type de solvant (Fig. 1). Sur la Fig. 1 l’énergie nécessaire à la production de 1 kg de solvant est représentée sous forme de barres avec un ombrage solide bleu. L’énergie pour distiller un solvant plutôt que d’en produire plus est représentée par les barres rayées rouges. L’énergie économisée (crédit de distillation) est indiquée ci-dessous. Le crédit d’incinération est la récupération d’énergie de l’incinération, laissant un DEC réduit comme indiqué avec des barres en pointillés verts. La plupart (mais pas tous) des hydrocarbures sont mieux incinérés selon cette approche simplifiée de l’ACV (p. ex., n-hexane mais pas toluène). Il en va de même pour l’éther diéthylique. Les solvants fonctionnalisés avec des voies de production plus longues sont mieux recyclés pour conserver l’énergie et la valeur investies dans la molécule lors de sa synthèse initiale (par exemple, DMF). Pour l’éthanol, les avantages sont assez équilibrés. Une évaluation encore plus détaillée de la demande d’énergie dans la production de solvants a été publiée par les mêmes auteurs.

L’outil EHS associé à l’évaluation du DEC a été fourni gratuitement comme outil facile à utiliser feuille de calcul (.fichier xls). La méthodologie est entièrement décrite (Fig. 2), et si les données nécessaires sont disponibles, il peut être appliqué à n’importe quel solvant et à n’importe quelle combinaison de solvant utilisée dans un procédé. Le classement est établi à partir des codes de danger et de risque ainsi que des limites d’exposition prévues par la loi. Par conséquent, une fiche de données de sécurité complète devrait suffire pour évaluer la verdeur d’un solvant en utilisant cette approche. En effet, cela a été tenté pour les solvants volatils de méthyl-siloxane dans un travail séparé. Cependant, depuis 2008 et l’introduction du Système Mondial harmonisé (SGH) tel qu’appliqué par le règlement européen sur la Classification, l’Étiquetage et l’Emballage (CLP), cette méthode doit être révisée.

Trois critères dans les trois catégories EHS sont combinés pour compléter un système de classement numérique. Des scores plus faibles indiquent des solvants plus verts (Fig. 3). En général, les résultats sont ceux attendus de l’intuition, avec des alcools et des esters perçus comme plus verts que les hydrocarbures, qui à leur tour ont de meilleurs scores que le formaldéhyde (5,6) et le 1,4-dioxane (5,0). La pondération égale des questions environnementales, de santé et de sécurité pourrait être débattue, car le DMF reprotoxique (3.7) s’enregistre comme étant plus vert que les solvants éther formant le peroxyde tels que l’éther diéthylique (3.9).

La combinaison de la demande d’énergie avec les scores EHS des solvants donne une image plus globale de l’impact des solvants. Les solvants à base d’acétate de méthyle et d’alcool offrent un équilibre optimal entre une faible demande d’énergie et un profil EHS bénin (Fig. 4). D’autres informations utiles qui émergent incluent la très grande demande d’énergie de la production de tétrahydrofuranne (THF). À 270 MJ/kg, bien que révisé plus près de 170 MJ/kg dans une publication suivante, la distillation du THF est recommandée pour réduire le DEC global à seulement 40,1 MJ/kg. Inversement, l’éther diéthylique (avec son DEC inférieur) est mieux incinéré pour minimiser la consommation nette d’énergie. Les incidences de l’incinération sur les émissions atmosphériques dépassent le cadre de la présente évaluation, mais devraient être prises en compte dans la pratique, en particulier pour les solvants contenant de l’azote et du soufre qui entraînent des émissions de NOx et de SOx lors de l’incinération.

Le long d’une ligne similaire, Slater et Savelski de l’Université Rowan ont également développement d’un moyen de générer une comparaison entre les différentes options de solvants disponibles pour un procédé. Eux aussi ont produit une feuille de calcul qui peut être utilisée librement par n’importe qui. Pour chaque solvant, un indice composé de 12 paramètres environnementaux a été développé, incluant des considérations de santé au travail (toxicité aiguë, biodégradation, potentiel de réchauffement climatique, etc.). Des considérations de sécurité telles que le point d’éclair et la formation de peroxyde ne sont pas utilisées comme paramètres de sélection du solvant. Cette décision pourrait être perçue comme un oubli, à tout le moins une déviation de l’approche EHS de l’ETH Zurich. Une somme des paramètres (mise à l’échelle appropriée avec une pondération définie par l’utilisateur) produit un score compris entre 0 (le plus vert) et 10 (le moins vert). En tenant compte de la quantité de solvant utilisée, les processus peuvent être comparés pour évaluer l’impact le plus faible du solvant. Cette approche de l’Université Rowan a été utilisée pour évaluer les voies d’accès au citrate de sildénafil (l’ingrédient actif du Viagra ™), montrant comment leur « indice de verdeur total du processus » a diminué d’un facteur 400 entre le processus de chimie médicinale original et la dernière voie commerciale.

À partir de cette méthodologie, un tableau de sélection des solvants contenant plus de 60 solvants a également été créé. La seule prise en compte de la toxicité chronique est la cancérogénicité, de sorte que les solvants reprotoxiques tels que le NMP ont une verdeur perçue plus élevée (c.-à-d., 3,0 sur 10,0) que ce à quoi on pourrait s’attendre (par exemple, le 1-butanol obtient un score de 4,6). Comme l’illustre l’exemple spécifique des solvants hydrocarbonés, l’approche de l’Université Rowan offre une meilleure différenciation entre les solvants par rapport à l’outil de l’ETH Zurich (Fig. 5). Sur la Fig. 5, les échelles des évaluations de la verdeur des solvants de l’ETH Zurich (à gauche, 0-9) et de l’Université Rowan (à droite, 0-10) ont été représentées de manière à ce que les scores pour l’éthanol soient de magnitude égale, plutôt que d’assimiler les deux variables dépendantes. L’éthanol est inclus comme entrée de référence parce que les deux systèmes conviennent qu’il s’agit d’un solvant vert (l’éthanol n’est pas suggéré comme alternative à un solvant hydrocarboné). Alors que l’approche développée par l’ETH Zurich est incapable de faire une distinction significative entre la verdeur des hydrocarbures, l’évaluation de l’Université Rowan offre une plus grande variance entre cet ensemble. En conséquence, le cyclohexane et le n-heptane sont considérés comme plus verts que le n-pentane et le n-hexane, et la verdeur des solvants aromatiques augmente avec la substitution du groupe méthyle.

Sélection de solvants pour la chimie exploratoire

Le concept général la création de classements de la verdeur des solvants a pris une direction différente dans les industries chimiques. Le secteur pharmaceutique en particulier a tenu à établir ses propres hiérarchies institutionnelles d’écologisation des solvants depuis la prise de conscience que le solvant est le composant majeur d’une réaction typique dans la fabrication d’un principe actif pharmaceutique. En conséquence, les solvants de processus sont responsables de la majorité de la consommation d’énergie, des déchets et des émissions de gaz à effet de serre. Cela fait de la minimisation de l’utilisation de solvants et des substitutions plus écologiques une priorité, et constitue souvent une cible facile dans les initiatives de chimie verte. Bien que la chimie sans solvant ait toujours intéressé les chimistes verts, elle n’est généralement pas applicable à la synthèse de produits pharmaceutiques et autres produits chimiques fins. Le solvant peut avoir une influence profonde sur les vitesses de réaction et la sélectivité du produit, et les avantages plus généraux de l’utilisation du solvant dans les réactions ne doivent pas non plus être négligés. Les solvants agissent comme un dissipateur de chaleur et un régulateur de température, réduisent la viscosité du mélange et améliorent le transfert de masse, et permettent des extractions et des séparations sélectives.

Les outils de sélection des solvants ne nécessitent pas toujours que l’utilisateur effectue des calculs et compare les systèmes de classement numérique. Des solvants alternatifs présentant une faible toxicité, des problèmes de sécurité minimes et peu d’impact sur l’environnement peuvent être sélectionnés parmi de simples aides visuelles. Même les applications pour téléphones mobiles sont désormais disponibles à cet effet. Les guides de sélection de solvants conçus pour les laboratoires de chimie à petite échelle de l’industrie pharmaceutique ont tendance à être des listes de solvants organisées en fonction de la politique d’utilisation de l’entreprise. Par rapport aux outils de l’ETH Zurich et de l’Université Rowan, il existe une corrélation plus claire entre les solvants restreints par la réglementation (tableaux 1 et 2) et les recommandations des guides de sélection des solvants de l’industrie pharmaceutique. Trois guides importants développés pour la chimie médicinale ont été combinés à des fins de comparaison dans ce travail (Fig. 6, 7). Le code couleur est un système de « feux de circulation » universellement utilisé, avec le commentaire sur chaque solvant spécifique aux conditions imposées par chaque entreprise. Ainsi, lorsque Pfizer pourrait considérer qu’un solvant est « utilisable », GSK déclare qu’il présente « certains problèmes » et Sanofi suggère une « substitution souhaitable » (par exemple, comme c’est le cas pour le toluène). Les figures 6 et 7 sont raccourcies pour n’inclure que les solvants avec au moins deux entrées dans les guides de sélection des solvants de chimie médicinale de Pfizer, GSK et Sanofi. Une version étendue contenant tous les solvants présentés dans les trois outils est présentée sous forme de fichier supplémentaire (fichier supplémentaire 1).

Pfizer a été la première entreprise à publier son code couleur, guide de sélection hiérarchique des solvants pour les chimistes médicinaux. L’outil est un simple document répertoriant les solvants comme  » préférés « ,  » utilisables  » ou  » indésirables  » (voir fig. 6, 7; Dossier supplémentaire 1). Pfizer a donné la priorité à la convivialité dans la rédaction de ce guide de sélection des solvants, ne serait-ce que pour encourager les chimistes à l’utiliser. En conséquence, on pourrait considérer que cet outil est limité et peu aventureux, mais en favorisant de petits changements que peu de gens trouveraient perturbateurs dans leur travail, un avantage important peut être ressenti à l’échelle de l’entreprise. En complément du guide de sélection des solvants de Pfizer, un guide de substitution utile est fourni pour les solvants considérés comme indésirables (tableau 3). Dans cet outil d’accompagnement, ils suggèrent que le DCM remplace d’autres solvants chlorés dans les cas où un solvant non chloré n’est pas applicable. Bien que ce ne soit en aucun cas une conclusion idéale, en introduisant cet outil dans ses laboratoires de chimie médicinale, Pfizer a effectivement rapporté une réduction de 50% de l’utilisation de solvants chlorés sur 2 ans, et a obtenu une réduction de 97% des éthers indésirables (éther diisopropylique en particulier). Ils ont également observé une utilisation accrue du n-heptane à la place du n-hexane neurotoxique et du n-pentane plus volatil et inflammable. Par conséquent, on peut conclure qu’en sensibilisant simplement aux problèmes liés aux solvants, la direction peut guider les chimistes de laboratoire vers une utilisation plus écologique des solvants avec les aides les plus simples à la sélection des solvants.

GlaxoSmithKline (GSK) produisait déjà des guides de sélection de solvants pour les chimistes de procédés au moment de la publication de l’outil de chimie médicinale de Pfizer. GSK a ensuite emboîté le pas avec un guide simplifié de sélection des solvants pour les laboratoires de chimie médicinale eux-mêmes, dérivé d’une évaluation actualisée et élargie des solvants. La méthodologie est plus polyvalente que l’outil Pfizer, avec une ventilation détaillée des scores pour différentes catégories d’EHS librement disponible en tant qu’information supplémentaire à l’article principal. La seule différence notable entre les cotes de verdeur des solvants de Pfizer et de GSK concerne la méthyléthylcétone (MEK), qui est préférée à Pfizer, mais est considérée comme présentant des problèmes majeurs pour GSK (Fig. 7). Pour clarifier, MEK a des conséquences environnementales graves, mais est sûr à manipuler avec une faible toxicité. Le contraste entre ses propriétés EHS est probablement la raison des interprétations différentes des deux guides de sélection des solvants, l’outil de Pfizer étant davantage axé sur la santé et la sécurité. Les données du guide de sélection des solvants de chimie médicinale de GSK sont également utilisées par les scientifiques du développement de procédés et incluent donc davantage de paramètres environnementaux.

Plus récemment, Sanofi a également proposé un guide de sélection de solvants équivalent. L’outil a évolué à partir d’une première version du guide de sélection interne des solvants de l’entreprise qui divisait les solvants en une liste recommandée et une liste de substitution. Les chimistes développant des voies de synthèse ont dû justifier l’utilisation de solvants sur la liste de substitution en prouvant qu’aucune alternative ne fonctionne aussi efficacement. Cependant, la liste de substitution était très longue et lourde, comme l’ont rapporté les auteurs. Par conséquent, un nouvel outil a été développé, fournissant une carte de référence pour chaque solvant contenant des données de propriété utiles. Un tableau de sélection des solvants pour chaque classe de solvants avec une recommandation globale pour chaque solvant est complété par les contraintes attendues et les avertissements de danger associés. Le guide de sélection des solvants de Sanofi contient beaucoup plus de solvants que les outils de chimie médicinale de Pfizer et de GSK. La conclusion globale pour chaque solvant a été donnée précédemment aux Fig. 6 et 7 (pour une version étendue, reportez-vous au fichier supplémentaire 1). L’ensemble de données réduit suivant de solvants aprotiques dipolaires montre les détails du guide de sélection des solvants de Sanofi (fig. 8). Le code couleur familier des feux de circulation est utilisé, avec des indicateurs supplémentaires. Les limites de solvant résiduel pour les produits pharmaceutiques selon la Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH) sont utilisées.

L’utilisation de catégories législatives rend le guide de sélection des solvants de Sanofi industriellement pertinent, dirigé par par nécessité au-dessus de toute perception personnelle de ce qu’est réellement un solvant vert. Le classement général et la liste des autres préoccupations rendent l’outil utile aux utilisateurs des laboratoires de chimie exploratoire qui peuvent ne pas être directement confrontés aux contraintes réglementaires de l’utilisation des solvants. Une substitution est nécessaire pour les solvants amides de la Fig. 8, avec l’acétonitrile le seul solvant recommandé qui pourrait être utilisé à la place. Le manque d’options pour les aprotiques dipolaires verts est évident, même l’acétonitrile n’est pas considéré comme un solvant vert dans d’autres guides de sélection de solvants. Pour les réactions à température plus élevée, le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le sulfolane peuvent être des options acceptables, bien qu’une substitution soit conseillée.

Les données recueillies dans les guides de sélection des solvants de Pfizer, GSK et Sanofi permettent de tirer un certain nombre de conclusions. Les solvants les plus verts (c.-à-d., ceux avec trois entrées vertes ombrées ou deux entrées vertes et une entrée vide sur les Fig. 6 et 7) sont de l’eau, de l’acétate de n-propyle, de l’acétate d’i-propyle, du butanol-1 et du butanol-2. Cet ensemble est sévèrement limité, seuls les alcools et les esters figurant aux côtés de l’eau étant reconnus globalement comme des solvants verts. Cette conclusion est en accord avec les outils de l’ETH Zurich et de l’Université Rowan. Des conclusions peuvent également être tirées concernant les solvants les moins souhaitables. Les solvants suivants sont considérés sans équivoque comme indésirables s’ils ne sont pas déjà interdits (p. ex., au moins deux entrées ombrées en rouge ou en noir sur les Fig. 6 et 7, pas d’inscriptions jaunes ou vertes): chloroforme, 1,2-DCE, tétrachlorure de carbone, NMP, DMF, DMAc, benzène, hexane, 1,4-dioxane, 1,2-DME, éther diéthylique et 2-méthoxyéthanol. Cet ensemble exclut de nombreux solvants aprotiques dipolaires, chlorés, hydrocarbonés et éthers. Les chimistes doivent être prudents lorsqu’ils utilisent ces types de solvants et tenir compte des implications EHS de leur choix. Le 2-Méthyltétrahydrofuranne (2-MéTHF) et le tert-butylméthyléther (TBME) sont préférables à cet égard au THF et à l’éther diéthylique. Lorsqu’il n’y a pas d’options vertes dans une classe de solvants, il est clair que ce n’est que dans des circonstances inhabituelles que l’un des solvants verts mentionnés ci-dessus pourrait remplacer les solvants inscrits sur la liste rouge ou noire sans une refonte substantielle du procédé. À titre de complication supplémentaire, les trois guides de sélection de solvant représentés aux Fig. 6 et 7 ne sont pas toujours d’accord. Par exemple, l’acétonitrile atteint un résultat différent dans chacun des guides de sélection de solvant.

Notation des solvants pour une chimie plus verte

L’approche simple à trois niveaux et codée par couleur pour catégoriser les solvants à des fins de chimie médicinale présente l’avantage d’une interprétation facile, mais au détriment de la profondeur des informations fournies. Lors de la conception de réactions à plus grande échelle, plus d’informations sont nécessaires sur chaque solvant car le processus est orienté vers la fabrication à l’échelle commerciale, où les préoccupations concernant les problèmes d’EHS sont amplifiées. GlaxoSmithKline (GSK) a été la première société pharmaceutique à publier un guide de sélection de solvants destiné au développement de procédés. Dans sa présentation originale, chacun des 35 solvants présentés a un classement relatif de 1 (non vert) à 10 (vert) dans quatre catégories de déchets, d’impact environnemental, de santé et de sécurité. Un certain nombre de paramètres sont pris en compte dans chaque catégorie. Par exemple, la catégorie des déchets comprend l’incinération, la récupération des solvants et le traitement des déchets biologiques. Les propriétés des solvants qui affectent l’incinération sont sa chaleur de combustion, la possibilité de formation d’HCl ou de dioxines ou d’émissions de NOX et de SOX, et sa solubilité dans l’eau (Fig. 9). Une liste complète des catégories est présentée dans le fichier supplémentaire ci-joint (fichier supplémentaire 1). L’approche a ensuite été élargie pour contenir une cinquième catégorie sur l’évaluation du cycle de vie.

Lors de la publication de leur guide de sélection des solvants de chimie médicinale GSK ajout d’un nouveau score de réactivité/stabilité et d’indicateurs législatifs pour indiquer où des contrôles existent pour l’utilisation de solvants. Une version très abrégée de la dernière catégorisation GSK a été fournie comme Fig. 10, énumérant seulement les solvants aprotiques dipolaires comme exemple d’une classe de solvant difficile à remplacer. Les catégories sont les déchets, l’impact environnemental, la santé, l’inflammabilité, la réactivité et l’évaluation du cycle de vie (ACV). Les contrôles législatifs sont également indiqués sous la forme de « drapeaux  » à la Fig. 10. Le système de notation met en évidence le caractère sûr à utiliser mais toxique des solvants aprotiques dipolaires. En raison du contraste entre les scores distincts, ce type de représentation des données est plus utile qu’un seul indicateur EHS. Les approches de l’ETH Zurich et de l’Université Rowan peuvent fournir un score « moyen » trompeur dans ce cas. Le plus grand détail des scores séparés résout également l’ambiguïté des évaluations à trois niveaux codées par couleur fournies dans les Figs. 6 et 7.

Les décisions prises dans les outils GSK ne sont pas prises en compte dans le calcul de la des verdicts inamovibles mais dynamiques et changeants face aux nouvelles informations et à l’évolution de la politique de l’entreprise. En effet, les scores attribués à chaque solvant ont évolué au fil du temps. L’approche utilisée par GSK utilise la moyenne géométrique des propriétés qui composent chaque catégorie pour établir l’échelle numérique de chaque score EHS. Une limite inférieure et une limite supérieure sont définies de manière à ce que l’échelle de 1 à 10 ne soit pas trop étirée par des valeurs aberrantes, qui agglutineraient la plupart des solvants au milieu de l’échelle (Fig. 11) . Cela signifie que les scores EHS dépendent des solvants inclus dans l’évaluation, ce qui risque d’être un biais créé à dessein, et changera à mesure que de nouveaux solvants seront ajoutés. L’avantage de ce calcul est que la notation finale n’est pas subjective et qu’un écart utile des notes est obtenu de 1 à 10.

Le concept de fournir des scores numériques à un profil EHS de solvants s’est avéré être populaire, et ensuite répété par d’autres institutions. La Table ronde pharmaceutique du Green Chemistry Institute (GCI) de l’American Chemical Society (ACS) a été lancée en 2005, réunissant 14 organisations partenaires dans le but de définir des objectifs et des normes communs en matière de pratiques de chimie verte. Ensemble, ils ont élaboré un guide de sélection des solvants, en utilisant le marquage numérique et le codage couleur familiers du guide de sélection des solvants de GSK et de l’équivalent AstraZeneca non publié. Il a également été transformé en une application pour téléphone mobile. Il existe une catégorie santé et une catégorie sécurité dans le guide de sélection des solvants ACS GCI, accompagnée de trois critères environnementaux. L’évaluation des solvants aprotiques dipolaires est présentée comme suit: Fig. 12, fournissant une comparaison avec des tableaux de sélection de solvants antérieurs (Fig. 8, 10). Remarque la notation est inversée par rapport à l’outil GSK. Néanmoins, la distribution du code couleur est la même, les trois pires scores possibles (8, 9 et 10) étant ombrés en rouge et les scores idéaux (1, 2 et 3) en vert. Les autres options sont colorées en jaune. L’inspection complète du guide ACS GCI révèle en général qu’il y a très peu de scores rouges (c’est-à-dire non verts), ce qui est répété à la Fig. 12 aussi. Les solvants soufrés sont pénalisés pour les émissions de SOX générées lors de l’incinération. Plusieurs solvants éthérés ont de mauvais scores de sécurité ou de santé, mais pour la plupart, cet outil peut être considéré comme plus indulgent que le guide de sélection des solvants GSK par exemple. Par exemple, le score de santé ne semble pas intégrer la toxicité chronique, ce qui est une source de préoccupation pour le NMP, le DMF et le DMAc (tableau 2). Le manque d’informations derrière les missions données dans le guide de sélection des solvants ACS GCI soulève des questions, mais c’est une préoccupation commune et seulement entièrement atténuée par les outils interactifs développés par l’ETH Zurich et l’Université Rowan, qui eux-mêmes dénaturent également les solvants amides communs DMF, DMAc et NMP en tant que solvants verts.

On pourrait soutenir que les nombreuses catégories parmi les outils GSK et ACS GCI, chacun avec une échelle numérique dérivée de divers paramètres, il est trop difficile d’équilibrer ces différents aspects et de parvenir à une conclusion ferme. Les seuils qui définissent les différents scores codés par couleur sont établis selon les préférences des concepteurs du guide et peuvent ne pas être cohérents entre les outils ou pertinents pour la réglementation. Une réponse à cette question est présentée dans une tentative plus récente d’un guide de sélection des solvants mettant davantage l’accent sur les contrôles réglementaires. Cet outil a été construit par des scientifiques de Sanofi, GSK, Pfizer, l’Université de York et Charnwood consultants dans le cadre d’un projet de recherche collaboratif connu sous le nom de CHEM21, un partenariat public–privé dans le cadre de l’initiative sur les médicaments innovants (IMI). L’approche utilisée pour attribuer la verdeur des solvants est fortement dérivée du Système général harmonisé (SGH) de classification, d’étiquetage et d’emballage (CLP) des substances. La méthodologie est disponible en tant qu’information supplémentaire à l’article et peut être utilisée comme on le souhaite pour étendre et adapter l’évaluation aux nouveaux solvants. Ainsi, ce développement récent montre une nette évolution par rapport à l’outil de l’ETH Zurich, toujours basé sur les codes de danger et les propriétés physiques des solvants, mais mis à jour pour correspondre aux réglementations chimiques les plus récentes. Une différence clé est que le classement final de chaque solvant dans le guide CHEM21 est dérivé de sa caractéristique la moins verte, et non d’une moyenne ou d’une somme de propriétés non liées. L’échelle a une limite supérieure de dix comme pire score, mais dans un changement par rapport aux outils précédents, un score de sept est maintenant ombré en rouge. De plus, une phrase est associée à chaque solvant, comme c’est le cas avec les guides simplifiés de sélection des solvants de chimie médicinale de Pfizer, Sanofi et GSK. Cela signifie qu’un examen détaillé de l’outil n’est pas toujours nécessaire pour l’utiliser. Cependant, l’utilité et l’exactitude de cette déclaration de synthèse sont discutables étant donné que le consortium responsable du projet a parfois annulé la méthodologie basée sur les données. Ceci est visible pour l’acétonitrile et le DMSO dans l’extrait suivant de solvants aprotiques dipolaires (Fig. 13). Cela souligne que la sélection des solvants ne peut jamais être une science exacte, et une préférence organisationnelle pour certains solvants influencera chaque désignation, tout comme l’expérience passée d’un chimiste avec les solvants a historiquement déterminé sa propre sélection de solvants sur une base personnelle. Cependant, en tirant un guide de sélection des solvants de l’expérience et de la réglementation, cet outil est en mesure d’aligner l’utilisation des solvants sur les contrôles et restrictions prévus sur les produits chimiques dangereux à l’avenir, facilitant ainsi la transition vers une utilisation plus écologique des solvants. Notez également que les scores de santé pour les solvants amides sont plus représentatifs de leur reprotoxicité que ceux trouvés dans le guide de sélection des solvants ACS GCI.

Membres de la Le consortium CHEM21 a examiné séparément les conclusions de trois guides de sélection de solvants (GSK, AstraZeneca, ACS GCI) dans le but de produire un consensus qui a ensuite guidé l’élaboration de leur propre guide, tel qu’examiné ci-dessus. Chaque outil a été adapté en une évaluation à trois niveaux de l’impact sur la sécurité, la santé et l’environnement. Dans ce travail, les résultats de l’enquête CHEM21 sur les guides de sélection des solvants sont complétés par les guides de sélection des solvants Sanofi et CHEM21 plus récents. Le total des cinq outils peut être organisé selon le format de triple catégorie EHS, conclu par une évaluation globale. Sur la Fig. 14, l’ombrage des couleurs est basé sur celui des publications originales, les numéros étant supprimés car les échelles sont indépendantes les unes des autres. Les résultats des catégories sécurité(S), santé (H) et environnement (E), ainsi que la conclusion globale ont été attribués selon la méthodologie de l’enquête CHEM21 dans le cas des guides GSK, AstraZeneca et ACS GCI. Entrées vertes (G), jaunes (Y) et rouges (R) de la Fig. 14 sont étiquetés comme tels. Cela signifie que des conflits se produisent entre les outils originaux et les résultats harmonisés de l’enquête. Par exemple, l’acétonitrile est maintenant considéré comme problématique (catégorie jaune) dans le guide GSK et dans l’ensemble. Cependant, l’acétonitrile était codé en rouge dans le guide original de sélection des solvants de GSK et était considéré comme présentant des problèmes majeurs. Les informations contenues dans les guides originaux de sélection des solvants Sanofi et CHEM21 pourraient être utilisées directement car ces deux outils constituent une triple évaluation EHS avec une conclusion globale pour chaque solvant de toute façon. Dans le cas du guide de sélection des solvants de Sanofi, c’est principalement le score de santé au travail qui a été utilisé. Si elle n’est pas disponible, la limite de concentration de l’ICH a été utilisée à la place pour la catégorie santé. Toutes les conclusions révisées de l’outil CHEM21 apparaissent à droite de la conclusion par défaut. Ici, seuls les solvants aprotiques dipolaires sont comparés (Fig. 14), mais un tableau complet est fourni en tant que fichier supplémentaire (fichier supplémentaire 1).

Interprétation de la Fig. 14, encore une fois, il est évident que le NMP, le DMF et le DMAc ne sont pas des choix de solvants souhaitables. Les outils développés par AstraZeneca et l’ACS GCI sont moins sévères dans leur évaluation, mais on ne sait pas pourquoi étant donné la toxicité pour la reproduction des solvants amides. La méthode par laquelle les scores d’AstraZeneca sont convertis pour l’enquête sur la sélection des solvants guide les taux de NMP comme étant plus verts que l’acétate d’éthyle. Cela met clairement en évidence une incohérence entre l’approche d’AstraZeneca en matière de sélection des solvants et les préoccupations connues en matière de toxicité chronique, d’autant plus que le NMP est une substance très préoccupante en raison des restrictions à son utilisation en Europe. Malgré ses problèmes de stabilité à haute température, le DMSO semble être une alternative plus verte. Le sulfolane aussi avait déjà été reconnu comme un choix de solvant amélioré par rapport aux solvants aprotiques dipolaires reprotoxiques. Le sulfolane reçoit trois notes codées par couleur verte de Sanofi dans son évaluation EHS, mais n’obtient qu’un classement général jaune signifiant « substitution recommandée ». En effet, il a une limite de concentration de PCI modérée à faible dans les produits pharmaceutiques (160 ppm) et est en outre pénalisé pour son point de fusion élevé et son point d’ébullition élevé. Dans l’ensemble, le sulfolane est recommandé comme solvant dans l’enquête sur les guides de sélection des solvants. Malheureusement, le sulfolane est maintenant suspecté d’être également une reprotoxine, ce qui est reflété dans les conclusions du guide de sélection du solvant CHEM21 (Fig. 13) . Seules les fiches de données de sécurité les plus récentes contiennent ces informations et elles ne sont pas largement connues au moment de la rédaction. Bien qu’il ait été recommandé comme solvant alternatif des décennies avant l’existence des guides de sélection des solvants de l’industrie pharmaceutique, le dérivé de l’urée diméthyl propylène urée (DMPU) n’est pas devenu un solvant vert de premier plan, mais peut également être considéré pour certains types de chimie.

Les résultats du consortium CHEM21 dans leurs guides de sélection des solvants ont été utilisés pour produire un résumé (tableau 4). Un consensus dans la catégorisation des solvants n’a pas toujours été trouvé, d’où l’introduction de catégories intermédiaires « recommandées ou problématiques » et « problématiques ou dangereuses ». Le positionnement non concluant de certains solvants dans cette hiérarchie est dû aux différentes interprétations de ce que signifie être vert. Dans l’ensemble, l’enquête a réussi à déterminer un ensemble de solvants idéaux. La diversité des solvants les plus verts est clairement limitée, soulignant que de nouveaux solvants doivent être conçus pour remplacer les amides, les solvants chlorés et les hydrocarbures en particulier. La seule alternative verte probable aux solvants amides est le sulfolane, mais comme indiqué précédemment, les évaluations plus récentes sont moins approbatrices (Fig. 13) .

Le manque d’étendue du catalogue existant de solvants verts est réitéré dans une autre tentative récente de résumer différents guides de sélection des solvants. Ici, seuls certains acides, alcools, esters et éthers (et sulfolane) sont désignés comme verts. La méthodologie qui sous-tend l’évaluation d’Eastman et coll. est basé sur les guides de sélection des solvants de GSK, Pfizer et Sanofi, mais aucune autre information n’a été fournie et n’est donc pas examinée en profondeur dans le cadre de ce travail.

Sources de solvants

L’origine de chaque solvant est une question clé manifestement absente de presque tous les guides de sélection des solvants. L’outil de calcul de la DEC de la production de solvants de l’EPF Zurich aborde directement cette question, mais se limite aux solvants pétrochimiques conventionnels. Pour des commentaires sur le sujet des solvants biosourcés, voir les références suivantes. Les matières premières renouvelables devront être adoptées pour garantir la durabilité de l’industrie chimique. Les guides de sélection des solvants sont devenus un élément essentiel dans les efforts visant à améliorer la verdeur des industries de la chimie fine, mais peu de tentatives ont été faites pour mettre en évidence la renouvelables des solvants ou simplement pour incorporer des solvants d’origine biologique dans ces outils. En plus de l’éthanol (qui est maintenant principalement fabriqué à partir de biomasse en raison de ses utilisations énergétiques) et du DMSO (fabriqué en oxydant le sous-produit du sulfure de diméthyle des opérations de réduction de la pâte de bois), le 2-MéTHF est actuellement le seul exemple répandu de solvant biosourcé néotérique (ce qui signifie structurellement nouveau ou non conventionnel) à figurer dans les guides de sélection des solvants. Bien que la grande majorité des solvants soient produits à partir de ressources fossiles, tout progrès dans la sélection des solvants verts est à courte vue, à moins que les solvants renouvelables ne soient considérés sur un pied d’égalité. La fonctionnalité non conventionnelle des solvants néotériques peut offrir les mêmes propriétés que les solvants conventionnels, mais évite les inconvénients des fragments chimiques familiers tels que les amides reprotoxiques. Veuillez noter que la définition générale d’un solvant néotérique s’étend également aux liquides ioniques, aux systèmes de solvants aqueux, aux fluides supercritiques et aux systèmes de solvants accordables, sans rapport avec l’origine du solvant. Cependant, ces types de solvants ne figurent pas encore dans les guides de sélection des solvants.

Les guides de sélection des solvants peuvent être modifiés pour identifier quels solvants peuvent être fabriqués à partir de biomasse et dans quelle mesure un changement de matière première en biomasse est réaliste, en tenant compte des défis technologiques ou des obstacles économiques. Pour le démontrer, le guide de sélection des solvants assemblés mis au point par Prat et al., résumant leur « enquête sur les guides de sélection des solvants », comme indiqué dans le tableau 4, a été divisé en catégories d’origines de solvants différentes aux fins de ce travail (tableau 5). La colonne des solvants biosourcés est constituée de solvants produits à partir de biomasse à grande échelle, sinon exclusivement. L’eau a été incluse comme solvant biosourcé pour plus de commodité. Les solvants qui ont été indiqués comme  » pouvant être d’origine renouvelable  » dans le tableau 5 sont disponibles sur le marché, mais la biomasse n’est pas la principale matière première. Les solvants susceptibles d’être produits à partir de biomasse sont attribués en tant que tels s’ils sont dérivés de: bio-méthanol (ou gaz de synthèse), bio-éthanol (ou bio-éthylène), acide bio-acétique, bio-1-butanol, bio-isobutanol (ou bio-isobutène) et bio-acétone (également applicable en tant que précurseur potentiel de l’isopropanol). Ce sont tous des substituts biosourcés hautement réalisables qui s’intègrent dans les chaînes de production de solvants existantes. D’autres produits chimiques biosourcés facilement disponibles tels que le glycérol n’ont pas été répertoriés parce qu’ils n’ont aucune incidence sur les solvants présentés au tableau 5. Les solvants chlorés indésirables sont regroupés avec les solvants qui ne peuvent pas être fabriqués à partir des intermédiaires biosourcés suggérés. Il ne s’agit pas nécessairement de solvants biosourcés irréalistes d’un point de vue technologique (par exemple, la chloration du méthane biosourcé), mais il n’y a aucune incitation pour les fournisseurs à produire et à distribuer des solvants cancérigènes réglementés à partir de matières premières renouvelables.

Combinée aux données d’utilisation des solvants de GSK de 2005, le tableau 5 indique une mauvaise intégration des solvants biosourcés dans l’industrie pharmaceutique à cette époque. Bien qu’il soit agréable de voir une préférence pour utiliser l’heptane au lieu du n-hexane et l’acétonitrile au lieu d’autres aprotiques dipolaires, aucun des deux n’est biosourcé. De même, le toluène et le DCM sont couramment utilisés à la place d’autres solvants aromatiques et chlorés encore plus dangereux, mais il s’agit là encore de solvants non renouvelables faisant l’objet d’un examen réglementaire, comme indiqué précédemment. Cela est dû en grande partie au manque de données physico-chimiques et EHS pour les nouveaux solvants et, par conséquent, à une compréhension limitée de leur verdeur.

Plus prometteur, des articles récents documentant les procédures de développement de procédés montrent une utilisation accrue du 2-MéTHF dans la synthèse chimique à grande échelle. Le tableau 5 indique que des solvants plus écologiques sont disponibles et que les solvants biosourcés sont bien représentés dans les catégories  » recommandées  » et  » entre les catégories recommandées et problématiques « . Les solvants biosourcés facilement disponibles ont tendance à être des solvants protiques, mais aussi des esters, des cétones et des éthers. Cela laisse un besoin de solvants hydrocarbonés verts et renouvelables et de solvant aprotique dipolaire en particulier. Les voies non conventionnelles vers les solvants biosourcés ne sont pas indiquées dans le tableau 5. L’évolution de la conversion de la biomasse en produits chimiques de base aromatiques, et les voies spécialisées vers la méthyléthylcétone et l’acétonitrile, signifient qu’un nombre de plus en plus diversifié de solvants ont des perspectives de matière première renouvelable.

Deux guides de sélection de solvants récemment publiés ont maintenant incorporé des solvants biosourcés non conventionnels, publiés en ligne dans la revue Green Chemistry à moins de 2 semaines l’un de l’autre. Ces outils n’ont pas été conçus dans le but de décrire la durabilité des solvants, mais en incluant les solvants biosourcés sur un pied d’égalité avec les solvants conventionnels, une progression bienvenue est démontrée. Tout d’abord, le consortium du projet CHEM21 a élaboré un deuxième guide de sélection des solvants, basé sur la même méthodologie basée sur le SGH qu’auparavant (Fig. 13), mais maintenant appliqué aux solvants néotériques (Fig. 15) . Encore une fois, un score de sept est ombré en rouge. Bien qu’il s’applique également à tous les solvants, ce modèle conclut fréquemment que les solvants néotériques sont  » problématiques  » car les données toxicologiques ou écologiques sont insuffisantes (c’est la conclusion par défaut si les données manquent, et cela ressort des conclusions de la Fig. 15). Les auteurs de ce guide de sélection des solvants encouragent les fournisseurs de solvants à collecter et à publier des données sur leurs produits, faute de quoi le profil environnemental (E), sanitaire (H) et de sécurité (S) inconnu des nouveaux solvants restera un obstacle. De manière rassurante, il n’y a qu’un petit nombre de notes ombrées en rouge dans les critères de santé et de sécurité des solvants non conventionnels. Plus précisément, ceux-ci correspondent à la sécurité des éthers à bas point d’éclair cyclopentylméthyléther (CPME) et éthyl tert-butyléther (ETBE), et au score de santé de l’alcool tétrahydrofurfurylique reprotoxique (THFA).

Solvants à points d’ébullition élevés (> 200 °C) reçoivent un score environnemental ombré en rouge d’au moins sept. Ceci pour des raisons technologiques (élimination du solvant, séchage du produit), bien que dans l’hypothèse où une distillation au solvant est nécessaire, ce qui n’est pas toujours le cas. Bien qu’il s’agisse d’une préoccupation parfaitement valable, cela signifie que le glycérol et d’autres solvants bénins semblent nuire à l’environnement. En plus d’un certain nombre d’alcools et d’esters verts (y compris le lactate d’éthyle bifonctionnel), l’éther méthylique de tert-amyle (TAME) a été identifié comme un substitut acceptable pour les solvants éthériques moins souhaitables. De même, le carbonate de diméthyle obtient de bons résultats, mais malgré la catégorisation de la Fig. 15 les carbonates acycliques ne sont pas suffisamment polaires pour être considérés comme un substitut direct aux solvants aprotiques dipolaires classiques. Bien qu’il soit considéré comme « problématique », le p-cymène n’a pas de scores ombrés de rouge et, en tant qu’hydrocarbure renouvelable, il est bien placé pour remplacer le toluène et d’autres solvants aromatiques. Les carbonates cycliques, et le Cyrène, souffrent dans l’évaluation environnementale en raison de leurs points d’ébullition élevés, mais offrent des avantages évidents pour la santé par rapport aux solvants aprotiques dipolaires classiques (Fig. 13). Aucun des solvants aprotiques dipolaires non conventionnels suggérés n’a d’atomes d’azote ou de soufre qui entraîneraient une pollution atmosphérique par les NOx et les SOx lorsqu’ils sont incinérés. De plus, le carbonate cyclique et le cyrène n’ont pas de problèmes de toxicité chronique connus.

Le deuxième guide de sélection de solvants pour étendre sa couverture aux solvants néotériques est basé sur un regroupement informatique de similarités de solvants. Révélant leur motivation, les auteurs affirment que « les guides de sélection de solvants existants ne donnent que des informations quasi quantitatives sur la verdeur des solvants”. Dans cette nouvelle approche de la conception d’un guide de sélection des solvants, 151 solvants ont été évalués et regroupés en fonction de leurs propriétés physico-chimiques. Ceux-ci incluent le point de fusion, le point d’ébullition, la tension superficielle, etc. Pour que la verdeur des solvants puisse être classée sur une base comparable, une analyse en grappes a regroupé des solvants similaires. Le groupe 1 est constitué de solvants non polaires et volatils. Des hydrocarbures aliphatiques légers et oléfiniques, des aromatiques et des solvants chlorés sont présents dans ce groupe. Des solvants moins volatils mais toujours non polaires forment le cluster 2 (y compris des hydrocarbures hydrophobes supérieurs, par exemple des terpènes et des alcools et esters à longue chaîne). Le groupe 3 est constitué de solvants polaires, généralement solubles dans l’eau. Les solvants de chaque grappe ont ensuite été évalués selon 15 critères (tableau 6). Si l’ensemble de données est incomplet, le solvant est évalué selon des exigences moindres (appelées niveaux de confiance). Moins il y a de données disponibles sur lesquelles dériver l’évaluation de la verdeur, moins l’utilisateur peut être confiant dans le classement final. Les données toxicologiques manquent en particulier pour les solvants biosourcés non conventionnels et nouveaux. Le classement est effectué sur une base comparative au sein d’un cluster, et les scores ne peuvent pas être comparés entre les clusters.

Généralement, le groupe 1 contient les solvants les plus toxiques. Étant donné que le solvant le mieux classé dans cet ensemble est l’éther diéthylique, il est clair que des alternatives plus vertes aux solvants non polaires et volatils actuels sont nécessaires, ou mieux encore une dépendance réduite aux solvants COV plus généralement (l’éther diéthylique est potentiellement en formation de peroxyde avec un point d’éclair très bas). Le groupe 2 contient de nombreux solvants qui ne figurent pas dans d’autres guides de sélection de solvants, y compris les esters méthyliques d’acides gras (FAMES) et les terpènes, qui sont relativement bien évalués. Cependant, ce sont les hydrocarbures pétrochimiques linéaires (dodécane, undécane, heptane) qui sont classés comme les solvants les plus verts du groupe 2 au niveau de confiance élevé. Les solvants du groupe 3 sont moins susceptibles d’être toxiques pour le milieu aquatique et sont plus fréquemment biosourcés que les deux autres groupes. Mis à part quelques solvants chlorés, le groupe 3 est principalement composé de solvants hautement polaires (eau, glycérol, éthanol, acétonitrile, etc.).

La façon dont un manque de données influence le classement des solvants peut être démontrée pour certains solvants du groupe 2 (Fig. 16) . Les scores pour le classement sont fixés entre 1 et 0, mais seule la position relative des solvants est représentée à la Fig. 16, d’abord étant le plus vert des 35 solvants du groupe 2. Aucun des solvants du groupe 2 ne possède de données sur le potentiel photochimique de création d’ozone (POCP), et il n’a donc pas été possible d’effectuer l’évaluation de la verdeur la plus fiable. le n-Heptane par exemple possède toutes les données nécessaires pour être classé en fonction du niveau de confiance élevé. Classé troisième, il est considéré comme plus vert que le laurate de méthyle (4e). L’oléate de méthyle, en revanche, peut au mieux être classé en fonction du niveau de confiance moyen. Si l’on compare l’oléate de méthyle à d’autres solvants, le même niveau de confiance doit être utilisé, et uniquement pour le groupe 2. Une chute drastique de la verdeur perçue se produit pour le n-heptane lorsqu’il passe aux niveaux de confiance moyens et faibles, où moins de données sont appliquées dans le classement (Fig. 16). En général, les alcanes conventionnels et les hydrocarbures biosourcés font place aux FAMES aux niveaux de confiance moyens et faibles. Le limonène et le p-cymène résistent mieux à une baisse de classement, en partie parce qu’ils sont renouvelables et c’est l’un des cinq critères qui restent au niveau de confiance le plus bas. Les interprétations contradictoires du n-heptane, parfois considérées dans les trois premiers pour la verdeur, mais parfois dans les 2 derniers, soulignent fortement que les données sont primordiales. Plus de données de qualité sont nécessaires pour les solvants moins courants, mais les données sélectionnées et utilisées dans une évaluation de la verdeur sont également cruciales. La nature de la chimie verte en tant que discipline appliquée dépend dans une certaine mesure du jugement. Cela signifie qu’un consensus ne peut pas être attendu et laissera toujours place au désaccord.

L’approche chimiométrique pour le regroupement et le classement des solvants a réitéré que certaines les types de solvants ont des caractéristiques intrinsèquement indésirables. Par conséquent, la sélection des solvants sur une base de substitution directe  » similaire  » est restrictive. S’appuyant uniquement sur le catalogue existant de solvants largement conventionnels, il n’est pas possible d’avoir un substitut de solvant vert facilement disponible pour chaque application. Les solvants verts ont tendance à être similaires (par exemple, les alcools et les esters) et une abondance d’options de solvants verts peut donc être trouvée dans certains domaines d’utilisation des solvants, mais un besoin désespéré demeure dans d’autres. Ce qui a également été montré, c’est que les conclusions d’un guide de sélection des solvants peuvent être complètement inversées en fonction des données utilisées, ce qui nuit certainement à la confiance dans l’utilisation de ces outils.