L’immunité adaptative est définie par deux caractéristiques importantes: la spécificité et la mémoire. La spécificité fait référence à la capacité du système immunitaire adaptatif à cibler des agents pathogènes spécifiques, et la mémoire fait référence à sa capacité à réagir rapidement aux agents pathogènes auxquels il a déjà été exposé. Par exemple, lorsqu’un individu se remet de la varicelle, le corps développe une mémoire de l’infection qui le protégera spécifiquement de l’agent causal, le virus varicelle-zona, s’il est à nouveau exposé au virus plus tard.

Figure 1. Cliquez pour agrandir l’image. Ce graphique illustre les réponses immunitaires primaires et secondaires liées à la production d’anticorps après une exposition initiale et secondaire à un antigène. Notez que la réponse secondaire est plus rapide et fournit une concentration d’anticorps beaucoup plus élevée.

La spécificité et la mémoire sont obtenues en programmant essentiellement certaines cellules impliquées dans la réponse immunitaire pour répondre rapidement aux expositions ultérieures de l’agent pathogène. Cette programmation se produit à la suite de la première exposition à un agent pathogène ou à un vaccin, ce qui déclenche une réponse primaire. Les expositions ultérieures entraînent une réponse secondaire plus rapide et plus forte en raison de la mémoire du corps de la première exposition (figure 1). Cette réponse secondaire, cependant, est spécifique à l’agent pathogène en question. Par exemple, l’exposition à un virus (par exemple, le virus de la varicelle-zona) n’offrira pas de protection contre d’autres maladies virales (par exemple, la rougeole, les oreillons ou la poliomyélite).

L’immunité spécifique adaptative implique l’action de deux types de cellules distinctes: les lymphocytes B (cellules B) et les lymphocytes T (cellules T). Bien que les cellules B et les cellules T proviennent d’une voie commune de différenciation des cellules souches hématopoïétiques (voir Figure 1 dans Défenses cellulaires), leurs sites de maturation et leurs rôles dans l’immunité adaptative sont très différents.

Les cellules B arrivent à maturité dans la moelle osseuse et sont responsables de la production de glycoprotéines appelées anticorps, ou immunoglobulines. Les anticorps sont impliqués dans la défense du corps contre les agents pathogènes et les toxines dans l’environnement extracellulaire. Les mécanismes d’immunité spécifique adaptative impliquant des cellules B et la production d’anticorps sont appelés immunité humorale. La maturation des lymphocytes T se produit dans le thymus. Les lymphocytes T fonctionnent comme l’orchestrateur central des réponses immunitaires innées et adaptatives. Ils sont également responsables de la destruction des cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaires. Le ciblage et la destruction des agents pathogènes intracellulaires par les lymphocytes T sont appelés immunité à médiation cellulaire ou immunité cellulaire.

Antigènes

L’activation des défenses immunitaires adaptatives est déclenchée par des structures moléculaires spécifiques à l’agent pathogène appelées antigènes. Les antigènes sont similaires aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) discutés dans Reconnaissance des agents pathogènes et phagocytose; cependant, alors que les PAMP sont des structures moléculaires présentes sur de nombreux agents pathogènes, les antigènes sont uniques à un agent pathogène spécifique. Les antigènes qui stimulent l’immunité adaptative à la varicelle, par exemple, sont uniques au virus varicelle-zona, mais significativement différents des antigènes associés à d’autres agents pathogènes viraux.

Le terme antigène a été initialement utilisé pour décrire des molécules qui stimulent la production d’anticorps; en fait, le terme vient d’une combinaison des mots anticorps et générateur, et une molécule qui stimule la production d’anticorps est dite antigénique. Cependant, le rôle des antigènes ne se limite pas à l’immunité humorale et à la production d’anticorps; les antigènes jouent également un rôle essentiel dans la stimulation de l’immunité cellulaire, et pour cette raison, les antigènes sont parfois plus précisément appelés immunogènes. Dans ce texte, cependant, nous les appellerons généralement antigènes.

Les agents pathogènes possèdent une variété de structures pouvant contenir des antigènes. Par exemple, les antigènes des cellules bactériennes peuvent être associés à leurs capsules, parois cellulaires, fimbriae, flagelles ou pili. Les antigènes bactériens peuvent également être associés à des toxines extracellulaires et à des enzymes qu’ils sécrètent. Les virus possèdent une variété d’antigènes associés à leurs capsides, enveloppes et structures de pointes qu’ils utilisent pour se fixer aux cellules.

Figure 2. Un antigène est une macromolécule qui réagit avec les composants du système immunitaire. Un antigène donné peut contenir plusieurs motifs reconnus par les cellules immunitaires.

Les antigènes peuvent appartenir à un nombre quelconque de classes moléculaires, y compris les glucides, les lipides, les acides nucléiques, les protéines et les combinaisons de ces molécules. Les antigènes de différentes classes varient dans leur capacité à stimuler les défenses immunitaires adaptatives ainsi que dans le type de réponse qu’ils stimulent (humorale ou cellulaire). La complexité structurelle d’une molécule antigénique est un facteur important de son potentiel antigénique. En général, les molécules plus complexes sont plus efficaces en tant qu’antigènes. Par exemple, la structure complexe tridimensionnelle des protéines en fait les antigènes les plus efficaces et les plus puissants, capables de stimuler l’immunité humorale et cellulaire. En comparaison, les glucides sont de structure moins complexe et donc moins efficaces en tant qu’antigènes; ils ne peuvent que stimuler les défenses immunitaires humorales. Les lipides et les acides nucléiques sont les molécules les moins antigéniques et, dans certains cas, ne peuvent devenir antigéniques que lorsqu’ils sont combinés avec des protéines ou des glucides pour former des glycolipides, des lipoprotéines ou des nucléoprotéines.

Figuré 3. Un antigène protéique typique a plusieurs épitopes, démontrés par la capacité de trois anticorps différents à se lier à différents épitopes du même antigène.

Une des raisons pour lesquelles la complexité tridimensionnelle des antigènes est si importante est que les anticorps et les lymphocytes T ne reconnaissent pas et n’interagissent pas avec un antigène entier, mais avec des régions exposées plus petites à la surface des antigènes appelés épitopes. Un seul antigène peut posséder plusieurs épitopes différents (Figure 2), et différents anticorps peuvent se lier à différents épitopes sur le même antigène (Figure 3). Par exemple, le flagelle bactérien est une grande structure protéique complexe qui peut posséder des centaines, voire des milliers d’épitopes aux structures tridimensionnelles uniques. De plus, les flagelles de différentes espèces bactériennes (ou même des souches de la même espèce) contiennent des épitopes uniques qui ne peuvent être liés que par des anticorps spécifiques.

La taille d’un antigène est un autre facteur important de son potentiel antigénique. Alors que les grandes structures antigéniques comme les flagelles possèdent de multiples épitopes, certaines molécules sont trop petites pour être antigéniques par elles-mêmes. De telles molécules, appelées haptènes, sont essentiellement des épitopes libres qui ne font pas partie de la structure tridimensionnelle complexe d’un antigène plus grand. Pour qu’un haptène devienne antigénique, il doit d’abord s’attacher à une molécule porteuse plus grande (généralement une protéine) pour produire un antigène conjugué. Les anticorps spécifiques des haptènes produits en réponse à l’antigène conjugué sont alors capables d’interagir avec des molécules d’haptènes libres non conjuguées. Les haptènes ne sont pas connus pour être associés à des agents pathogènes spécifiques, mais ils sont responsables de certaines réactions allergiques. Par exemple, l’haptène urushiol, une molécule présente dans l’huile des plantes à l’origine de l’herbe à puce, provoque une réponse immunitaire pouvant entraîner une éruption cutanée sévère (appelée dermatite de contact). De même, la pénicilline haptène peut provoquer des réactions allergiques aux médicaments de la classe des pénicillines.

Anticorps

Les anticorps (également appelés immunoglobulines) sont des glycoprotéines présentes à la fois dans le sang et les fluides tissulaires. La structure de base d’un monomère d’anticorps est constituée de quatre chaînes protéiques maintenues ensemble par des liaisons disulfures (Figure 4). Une liaison disulfure est une liaison covalente entre les groupes sulfhydryle R présents sur deux acides aminés cystéine. Les deux plus grandes chaînes sont identiques l’une à l’autre et sont appelées chaînes lourdes. Les deux chaînes plus petites sont également identiques l’une à l’autre et sont appelées chaînes légères. Réunies, les chaînes lourdes et légères forment une structure de base en forme de Y.

Figure 4. (a) La structure typique à quatre chaînes d’un monomère d’anticorps générique. (b) La structure tridimensionnelle correspondante de l’anticorps IgG. (crédit b : modification des travaux de Tim Vickers)

Les deux « bras » de la molécule d’anticorps en forme de Y sont connus sous le nom de région Fab, pour « fragment de liaison à l’antigène.”L’extrémité la plus éloignée de la région Fab est la région variable, qui sert de site de liaison à l’antigène. La séquence d’acides aminés dans la région variable dicte la structure tridimensionnelle, et donc l’épitope tridimensionnel spécifique auquel la région Fab est capable de se lier. Bien que la spécificité des épitopes des régions Fab soit identique pour chaque branche d’une seule molécule d’anticorps, cette région présente un degré élevé de variabilité entre les anticorps ayant des spécificités d’épitopes différentes. La liaison à la région Fab est nécessaire à la neutralisation des agents pathogènes, à l’agglutination ou à l’agrégation des agents pathogènes et à la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.

La région constante de la molécule d’anticorps comprend le tronc du Y et la partie inférieure de chaque bras du Y. Le tronc du Y est également appelé région Fc, pour « fragment de cristallisation”, et est le site de liaison du facteur du complément et de liaison aux cellules phagocytaires lors de l’opsonisation médiée par les anticorps.

Classes d’anticorps

La région constante d’une molécule d’anticorps détermine sa classe, ou isotype. Les cinq classes d’anticorps sont les IgG, les IgM, les IgA, les IgD et lesgE. Chaque classe possède des chaînes lourdes uniques désignées par les lettres grecques γ, μ, α, δ et ε, respectivement. Les classes d’anticorps présentent également d’importantes différences d’abondance dans le sérum, la disposition, les sites d’action du corps, les rôles fonctionnels et la taille (tableau 1).

L’IgG est un monomère qui est de loin l’anticorps le plus abondant dans le sang humain, représentant environ 80% des anticorps sériques totaux. Les IgG pénètrent efficacement dans les espaces tissulaires et constituent la seule classe d’anticorps capable de franchir la barrière placentaire, offrant une immunité passive au fœtus en développement pendant la grossesse. Les IgG sont également la classe d’anticorps la plus polyvalente en termes de rôle dans la défense de l’organisme contre les agents pathogènes.

L’IgM est initialement produite sous une forme liée à la membrane monomère qui sert de récepteur de liaison à l’antigène sur les cellules B. La forme sécrétée d’IgM s’assemble en un pentamère avec cinq monomères d’IgM liés entre eux par une structure protéique appelée chaîne J. Bien que l’emplacement de la chaîne J par rapport aux régions Fc des cinq monomères empêche les IgM d’effectuer certaines des fonctions des IgG, les dix sites Fab disponibles associés à une IgM pentamérique en font un anticorps important dans l’arsenal de défenses de l’organisme. L’IgM est le premier anticorps produit et sécrété par les cellules B au cours des réponses immunitaires primaires et secondaires, ce qui fait de l’IgM spécifique à l’agent pathogène un marqueur diagnostique précieux lors d’infections actives ou récentes.

Les IgA représentent environ 13% des anticorps sériques totaux, et les IgA sécrétoires sont la classe d’anticorps la plus courante et la plus abondante trouvée dans les sécrétions de mucus qui protègent les muqueuses. Les IgA peuvent également être trouvés dans d’autres sécrétions telles que le lait maternel, les larmes et la salive. Les IgA sécrétoires sont assemblés sous une forme dimérique avec deux monomères réunis par une structure protéique appelée composant sécrétoire. L’une des fonctions importantes des IgA sécrétoires est de piéger les agents pathogènes dans le mucus afin qu’ils puissent ensuite être éliminés du corps.

Semblable à l’IgM, l’IgD est un monomère lié à la membrane présent à la surface des cellules B, où il sert de récepteur de liaison à l’antigène. Cependant, l’IgD n’est pas sécrétée par les cellules B et seules des traces sont détectées dans le sérum. Ces traces proviennent très probablement de la dégradation des vieilles cellules B et de la libération de molécules d’IgD de leurs membranes cytoplasmiques.

LesgE sont la classe d’anticorps la moins abondante dans le sérum. Comme les IgG, elle est sécrétée sous forme de monomère, mais son rôle dans l’immunité adaptative est limité aux défenses antiparasitaires. La région Fc desgE se lie aux basophiles et aux mastocytes. La région Fab de l’gE liée interagit alors avec des épitopes d’antigènes spécifiques, provoquant la libération de médiateurs pro-inflammatoires puissants par les cellules. La réaction inflammatoire résultant de l’activation des mastocytes et des basophiles contribue à la défense contre les parasites, mais cette réaction est également centrale dans les réactions allergiques (voir Maladies du Système immunitaire).

Tableau 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.	Neutralisation, agglutination et activation du complément. La forme monomère sert de récepteur aux cellules B.	Neutralisation et piégeage des agents pathogènes dans le mucus.	Récepteur des cellules B.	Activation des basophiles et des mastocytes contre les parasites et les allergènes.

Interactions antigène-anticorps

Différentes classes d’anticorps jouent un rôle important dans la défense de l’organisme contre les agents pathogènes. Ces fonctions comprennent la neutralisation des agents pathogènes, l’opsonisation pour la phagocytose, l’agglutination, l’activation du complément et la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Pour la plupart de ces fonctions, les anticorps constituent également un lien important entre l’immunité spécifique adaptative et l’immunité innée non spécifique.

La neutralisation implique la liaison de certains anticorps (IgG, IgM ou IgA) aux épitopes à la surface des agents pathogènes ou des toxines, empêchant leur fixation aux cellules. Par exemple, les IgA sécrétoires peuvent se lier à des agents pathogènes spécifiques et bloquer la fixation initiale aux cellules de la muqueuse intestinale. De même, des anticorps spécifiques peuvent se lier à certaines toxines, les empêchant de se fixer aux cellules cibles et neutralisant ainsi leurs effets toxiques. Les virus peuvent être neutralisés et empêchés d’infecter une cellule par le même mécanisme (figure 5).

Figure 5. La neutralisation implique la liaison d’anticorps spécifiques aux antigènes présents sur les bactéries, les virus et les toxines, les empêchant de se fixer aux cellules cibles.

Comme décrit dans les défenses chimiques, l’opsonisation est le revêtement d’un agent pathogène avec des molécules, telles que les facteurs du complément, la protéine C-réactive et l’amyloïde sérique A, pour aider à la liaison des phagocytes afin de faciliter la phagocytose. Les anticorps IgG servent également d’excellentes opsonines, liant leurs sites Fab à des épitopes spécifiques à la surface des agents pathogènes. Les cellules phagocytaires telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les neutrophiles ont des récepteurs à leur surface qui reconnaissent et se lient à la partie Fc des molécules d’IgG; ainsi, les IgG aident ces phagocytes à s’attacher aux agents pathogènes qu’ils ont liés et à les engloutir (Figure 6).

Figure 6. Les anticorps servent d’opsonines et inhibent l’infection en marquant les agents pathogènes pour la destruction par les macrophages, les cellules dendritiques et les neutrophiles. Ces cellules phagocytaires utilisent des récepteurs Fc pour se lier aux agents pathogènes opsonisés par les IgG et initier la première étape de fixation avant la phagocytose.

Figure 7. Les anticorps, en particulier les anticorps IgM, agglutinent les bactéries en se liant à des épitopes sur deux bactéries ou plus simultanément. Lorsque plusieurs agents pathogènes et anticorps sont présents, des agrégats se forment lorsque les sites de liaison des anticorps se lient à des agents pathogènes distincts.

L’agglutination ou l’agrégation implique la réticulation des agents pathogènes par des anticorps pour créer de gros agrégats (figure 7). L’IgG a deux sites de liaison à l’antigène Fab, qui peuvent se lier à deux cellules pathogènes distinctes, les agglutinant ensemble. Lorsque plusieurs anticorps IgG sont impliqués, de gros agrégats peuvent se développer; ces agrégats sont plus faciles pour les reins et la rate à filtrer du sang et plus faciles pour les phagocytes à ingérer pour la destruction. La structure pentamérique de l’IgM fournit dix sites de liaison Fab par molécule, ce qui en fait l’anticorps le plus efficace pour l’agglutination.

Une autre fonction importante des anticorps est l’activation de la cascade du complément. Comme discuté dans le chapitre précédent, le système du complément est un élément important des défenses innées, favorisant la réponse inflammatoire, recrutant des phagocytes sur le site de l’infection, améliorant la phagocytose par opsonisation et tuant les pathogènes bactériens à gram négatif avec le complexe d’attaque membranaire (MAC). L’activation du complément peut se produire par trois voies différentes (voir Figure 2 dans Défenses chimiques), mais la plus efficace est la voie classique, qui nécessite la liaison initiale d’anticorps IgG ou IgM à la surface d’une cellule pathogène, permettant le recrutement et l’activation du complexe C1.

Une autre fonction importante des anticorps est la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), qui améliore la destruction des agents pathogènes trop volumineux pour être phagocytés. Ce processus est mieux caractérisé pour les cellules tueuses naturelles (cellules NK), comme le montre la figure 8, mais il peut également impliquer des macrophages et des éosinophiles. L’ADCC se produit lorsque la région Fab d’un anticorps IgG se lie à un gros agent pathogène; Les récepteurs Fc sur les cellules effectrices (par exemple, les cellules NK) se lient ensuite à la région Fc de l’anticorps, les amenant à proximité de l’agent pathogène cible. La cellule effectrice sécrète alors de puissantes cytotoxines (par exemple, la perforine et les granzymes) qui tuent l’agent pathogène.

Figure 8. Dans cet exemple d’ADCC, les anticorps se lient à une grande cellule pathogène trop grosse pour la phagocytose, puis se lient aux récepteurs Fc sur la membrane d’une cellule tueuse naturelle. Cette interaction rapproche la cellule NK, où elle peut tuer l’agent pathogène par la libération de cytotoxines extracellulaires létales.