Les psychiatres savent que les médicaments psychotropes courants peuvent inhiber le système enzymatique du cytochrome P450 du foie, augmentant à la fois les taux plasmatiques et la toxicité des médicaments co-administrés. Moins connu, peut—être, est que le processus inverse — l’induction enzymatique hépatique – peut accélérer le méolisme hépatique des médicaments co-administrés, entraînant des taux plasmatiques anormalement bas.
Des agents induisant des enzymes hépatiques peuvent apparaître dans le schéma thérapeutique d’un patient sur ordonnance ou par auto-administration (p. ex., tabagisme, utilisation de millepertuis, etc.) (Tableau 1). La plupart des psychotropes sont métabolisés par le foie et leur administration concomitante avec un inducteur enzymatique hépatique peut entraîner des conséquences pharmacocinétiques, notamment une baisse des taux plasmatiques du composé parent et une augmentation des taux plasmatiques de ses métabolites. Ces changements plasmatiques peuvent entraîner :
- une efficacité réduite (p. ex., si le médicament parent seul est responsable du bénéfice clinique)
- une plus grande efficacité (par exemple, avec la promédicament codéine, où l’effet analgésique peut être amplifié par un métabolisme accéléré en son médicament actif, la morphine)
- ou aucun changement d’effet clinique (par exemple, si le métabolite du médicament parent est actif et que son taux plasmatique accru compense suffisamment la diminution du taux plasmatique du composé parent).
Cet article offre un aperçu des inducteurs courants et des médicaments qu’ils affectent, ainsi que cinq principes qui peuvent vous aider à anticiper et à gérer les interactions médicamenteuses potentielles.
Table 1
COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION
| Prescription | Nonprescription |
|---|---|
| Carbamazepine | Chronic cigarette smoking |
| Dexamethasone | Chronic ethanol use |
| Isoniazid | Chronic marijuana smoking |
| Modafinil | St. John’s wort |
| Omeprazole | |
| Oxcarbazepine | |
| Phenobarbital | |
| Phenytoin | |
| Prednisone | |
| Primidone | |
| Rifampin |
Carbamazepine
Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Cet anticonvulsivant montre également des signes d’auto-induction, la propriété inhabituelle d’induire son propre métabolisme hépatique accéléré.1
La carbamazépine est un puissant inducteur du CYP3A, la famille la plus abondante d’enzymes du cytochrome P450.2 Avec le traitement initial par la carbamazépine, l’induction des enzymes hépatiques commence dans les 3 à 5 jours et se termine dans les 21 à 28 jours.3 Étant donné que tout médicament co-administré nécessite une concentration plasmatique minimale (souvent inconnue) pour être efficace — et nécessite parfois un niveau de « fenêtre thérapeutique”4 — un agent inducteur tel que la carbamazépine peut compromettre l’efficacité de l’autre médicament.
Effet sur les neuroleptiques. Les médicaments et classes de psychotropes dont les niveaux et/ou les efficacités peuvent être réduits en présence d’agents inducteurs enzymatiques sont listés dans le tableau 2. Par exemple, lorsque la carbamazépine et l’halopéridol sont co-administrés, les taux plasmatiques d’halopéridol peuvent être réduits de 60%.5 La littérature montre également une réduction de 50 % des taux de fluphénazine6 et des taux substantiellement réduits d’acide valproïque, de clozapine 7, de perphénazine 8 et de perphénazine 9 lorsqu’ils sont co-administrés avec la carbamazépine. Les données sur la façon dont ces changements modifient les effets cliniques des médicaments sont mitigées: certains patients se sont améliorés et d’autres se sont aggravés.
Il n’est pas clair si la présence de carbamazépine peut abaisser les niveaux de médicament dans ou en dessous d’une « fenêtre thérapeutique” plasmatique neuroleptique, ou si une certaine amélioration observée chez le patient peut se produire en tant qu’effet d’augmentation indépendant de la carbamazépine. Il est cependant clair que la présence ou l’addition de l’agent inducteur — la carbamazépine — abaisse sensiblement les taux plasmatiques neuroleptiques.
Effet sur les antidépresseurs. La carbamazépine a des effets plasmatiques similaires sur les antidépresseurs :
- les taux d’amitriptyline et de nortriptyline ont été réduits de 40%10
- les taux de pic de bupropion sont diminués de 87%11
- les taux de clomipramine, 12 d’imipramine, 13 et de doxépine présentent des réductions marquées.10
Aucune donnée n’a été rapportée concernant les niveaux d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) en cas de co-administration avec la carbamazépine. C’est peut-être parce que les taux plasmatiques d’antidépresseurs sérotoninergiques ne sont généralement pas mesurés en pratique clinique, car les ISRS ne sont pas associés aux risques et aux toxicités pouvant survenir avec des taux plasmatiques élevés d’antidépresseurs tricycliques.4 Cependant, le clinicien peut extrapoler à partir de l’effet plasmatique de la carbamazépine sur d’autres agents et appliquer la même prudence lors de l’administration concomitante d’antidépresseurs sérotoninergiques.
Tableau 2
PSYCHOTROPES AFFECTÉS* PAR DES INDUCTEURS ENZYMATIQUES HÉPATIQUES
Antidépresseurs (tricycliques et potentiellement ISRS)
Antipsychotiques (neuroleptiques et atypiques)
benzodiazépines
Bupropion
Valproate
* Exposition réduite taux plasmatiques et / ou efficacité altérée lors de la co-administration
Effet sur d’autres médicaments. L’induction enzymatique hépatique de la carbamazépine peut également abaisser les taux d’alprazolam de plus de 50%,14 risquant un sevrage sédatif-hypnotique chez le patient dépendant. Les taux de valproate ont été réduits de plus de 60% en cas de co-administration avec la carbamazépine. La carbamazépine peut également réduire les niveaux et l’efficacité des médicaments non psychiatriques courants, y compris la warfarine et les contraceptifs oraux.15
Autres anticonvulsivants
Pour des raisons peu claires, les anticonvulsivants sont souvent des inducteurs enzymatiques hépatiques. Le phénobarbitol, la primidone et la phénytoïne ont été associés à une réduction des taux plasmatiques de nombreux médicaments.16 Par exemple, il a été rapporté que la phénytoïne augmentait la clairance de la quétiapine antipsychotique atypique. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17
Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.