Après avoir déménagé à Los Angeles, Amick a commencé sa carrière avec des rôles d’invitée dans Star Trek: The Next Generation (1989) et Baywatch (1989). Amick a eu sa première pause lorsque le réalisateur David Lynch l’a choisie pour jouer la serveuse Shelly Johnson dans la série télévisée Twin Peaks (1990-1991). Le personnage d’Amick a subi des sévices physiques de la part de son mari criminel, Leo, et était l’un des personnages les plus populaires. Amick a ensuite travaillé deux fois de plus avec Lynch – reprenant son rôle de Shelly dans le film prequel Twin Peaks: Fire Walk with Me (1992) et dans sept épisodes de la série revival de Twin Peaks en 2017.

En 1990, Amick a été choisie pour le rôle de Mandy dans Don’t Tell Her It’s Me et a interprété Amy dans le film d’horreur I’m Dangerous Tonight de Tobe Hooper. En 1991, Amick a été jeté dans L’emprunteur. En 1992, Amick a interprété l’héroïne Tanya Robertson dans le film d’horreur de Stephen King Sleepwalkers. L’année suivante, elle joue dans le thriller Love, Cheat &Steal (1993).

En 1993, Amick a été choisie comme Lena Mathers dans le long métrage Dream Lover, un thriller dans lequel elle a joué avec James Spader. En 1995, elle et Spader ont été réunis dans le téléfilm The Courtyard. La même année, Amick est apparue dans la comédie romantique French Exit. En 1996, Amick a joué dans le thriller de science-fiction Bombshell. Le retour d’Amick à la télévision en réseau a eu lieu à l’automne 1995 avec le feuilleton très médiatisé de CBS en prime time Central Park West. En 1997, elle est apparue dans le film Wounded. En 1998, Amick a joué pendant une saison dans le reboot de Fantasy Island sur ABC aux côtés de Malcolm McDowell.

Après une décennie de rôles qui n’ont pas réussi à enflammer la publicité de Twin Peaks, Amick est progressivement devenue un visage visible à la télévision avec des rôles récurrents dans Gilmore Girls, ER, Jake in Progress et Joey. En 2006, Amick était un habitué de la sitcom Freddie qui a ensuite été annulée.

Amick a joué dans un certain nombre d’épisodes du thriller en série Kidnapped sur NBC, jouant un assassin étrange et mortel. Elle a également eu un rôle récurrent dans la deuxième saison de Dawson’s Creek en tant que professeur suppléant d’études cinématographiques du personnage principal. En 2007, elle a eu un rôle principal dans la série musicale de courte durée de CBS Viva Laughlin.

Amick a eu un rôle récurrent dans la saison 2 de Gossip Girl en tant que « cougar » de Nate Archibald, et elle apparaît également dans la deuxième saison de la série Showtime Californication. En 2008, Amick a joué le rôle de la femme de Christian Slater dans la série de NBC My Own Worst Enemy. En 2010, Amick a joué Danielle Marchetti dans la série FX Damages.

En 2011, elle est apparue dans le film post-apocalyptique Priest. En 2013, Amick a commencé à jouer dans le drame surnaturel à vie Witches of East End face à Julia Ormond, Rachel Boston et Jenna Dewan. Le personnage d’Amick Wendy Beauchamp était à l’origine une guest star, mais elle est devenue plus tard un personnage permanent après le tournage de l’épisode pilote. Le 6 août 2015, Amick rejoint le casting d’American Horror Story: Hotel en tant que mère dont le fils est malade. Depuis 2017, Amick a joué le rôle d’Alice Cooper, la mère de Betty Cooper, dans la série télévisée Riverdale de CW.