Les porphyrias, un groupe de huit troubles sanguins connus, affectent la machinerie moléculaire de l’organisme pour la fabrication de l’hème, qui est un composant de la protéine transporteuse de l’oxygène, l’hémoglobine. Lorsque l’hème se lie au fer, il donne au sang sa couleur rouge caractéristique.

Les différentes variations génétiques qui affectent la production d’hème donnent lieu à différentes présentations cliniques de la porphyrie – y compris une forme qui peut être responsable du folklore des vampires.

Une cause clinique du comportement nocturne?

La protoporphyrie érythropoïétique (PPE), le type de porphyrie le plus courant dans l’enfance, rend la peau des gens très sensible à la lumière. Une exposition prolongée au soleil peut provoquer des cloques douloureuses et défigurantes.

« Les personnes atteintes d’EPP sont chroniquement anémiques, ce qui les rend très fatiguées et très pâles avec une photosensibilité accrue, car elles ne peuvent pas sortir à la lumière du jour”, explique Barry Paw MD, PhD, du Centre du cancer et des troubles sanguins pour enfants Dana-Farber / Boston. « Même par temps nuageux, il y a suffisamment de lumière ultraviolette pour provoquer des cloques et une défiguration des parties du corps exposées, des oreilles et du nez. »

Rester à l’intérieur pendant la journée et recevoir des transfusions sanguines contenant des taux d’hème suffisants peut aider à soulager certains symptômes du trouble. Dans les temps anciens, l’émergence seulement la nuit peut avoir obtenu un effet similaire — ajoutant du carburant à la légende des vampires.

Maintenant, Paw et son équipe de chercheurs internationaux rapportent — dans un article dans les Actes de l’Académie nationale des Sciences (PNAS) — une mutation génétique nouvellement découverte qui déclenche l’EPP. Il éclaire un nouveau mécanisme biologique potentiellement responsable d’histoires de « vampires” et identifie une cible thérapeutique potentielle pour traiter l’EPP.

La nature des symptômes « surnaturels” de l’EPP

Pour produire de l’hème, le corps passe par un processus appelé synthèse de la porphyrine, qui se produit principalement dans le foie et la moelle osseuse. Tout défaut génétique qui affecte ce processus peut interrompre la capacité du corps à produire de l’hème; la diminution de la production d’hème entraîne une accumulation de composants de protoporphyrine. Dans le cas de l’EPP, un type de protoporphyrine appelé protoporphrine IX s’accumule dans les globules rouges, le plasma et parfois le foie.

Lorsque la protoporphine IX est exposée à la lumière, elle produit des produits chimiques qui endommagent les cellules environnantes. En conséquence, les personnes atteintes d’EPP ressentent un gonflement, une brûlure et une rougeur de la peau après une exposition au soleil — même des traces de lumière solaire qui traversent les vitres.

Certaines voies génétiques conduisant à l’accumulation de protoporphyrine IX ont déjà été décrites, mais de nombreux cas de PPE restent inexpliqués. En effectuant un séquençage génétique en profondeur sur des membres d’une famille du Nord de la France avec PPE d’une signature génétique jusqu’alors inconnue, l’équipe de Paw a découvert une nouvelle mutation du gène CLPX, qui joue un rôle dans le repliement des protéines mitochondriales.

« Cette mutation nouvellement découverte met vraiment en évidence le réseau génétique complexe qui sous-tend le métabolisme de l’hème”, explique Paw, co-auteur principal de l’étude. « Des mutations de perte de fonction dans un nombre quelconque de gènes faisant partie de ce réseau peuvent entraîner des troubles dévastateurs et défigurants. »

Mythe vs réalité

Paw suggère que l’identification des différentes mutations génétiques qui contribuent à la porphyrie pourrait ouvrir la voie à de futures thérapies qui pourraient corriger les gènes défectueux responsables de ces troubles connexes.

« Bien que les vampires ne soient pas réels, il existe un réel besoin de thérapies innovantes pour améliorer la vie des personnes atteintes de porphyrie”, explique Paw.

Outre Paw, les autres auteurs du document PNAS sont : les co-premiers auteurs, Yvette Yien (Brigham and Women’s Hospital) et Sarah Ducamp (Université Paris Diderot); Lisa van der Vorm (BWH); Julia Kardon (Institut de Technologie du Massachusetts); Hana Manceau (Université Paris Diderot); Caroline Kannengiesser (Université Paris Diderot); Hector Bergonia (Faculté de Médecine de l’Université de l’Utah); Martin Kafina (BWH); Zoubida Karim (Université Paris Diderot); Lauren Gouya (Université Paris Diderot); Tania Baker (MIT); Hervé Puy (Université Paris Diderot); John Phillips (U of U School of Medicine); and co-senior author, Gaël Nicolas (Université Paris Diderot).

Ce travail a été soutenu par des subventions des Instituts Nationaux de la Santé (U54 DK110858, F32 DK098866, K01 DK106156, F32 DK095726, R01 GM049224, R01 DK020503, U54 DK083909, R01 DK070838, P01 HL032262) , la Société Néerlandaise de Biochimie et de Biologie Moléculaire (Fondation Nora Baart), le prix de thèse de Master RadboudUMC, le prix de thèse de Master de l’Université Radboud, la Fondation Néerlandaise de l’Intestin du Foie de l’Estomac, la Direction de la Santé Publique et de la Protection des Consommateurs Agence Exécutive de Santé Publique de la Commission Européenne, ANR-GIS Maladies Rares (ANR07-MRAR-008-01), le Laboratoire d’Excellence Gr-Ex (ANR-11-LABX-0051), le programme  » Investissements d’Avenir ” de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR-11-IDEX-0005-02) et l’Institut Médical Howard Hughes.

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