Essais cliniques

Infections au zona.

Deux doses de valaciclovir ont été comparées à l’aciclovir dans un essai randomisé en double aveugle chez des patients immunocompétents âgés de 50 ans et plus atteints de zona (n = 1141). Tous les patients ont été traités dans les 72 heures suivant l’apparition de l’éruption cutanée. Le valaciclovir 1 g trois fois par jour pendant sept jours a permis de réduire statistiquement de manière significative la durée de la douleur associée au zona (qui est la somme de la douleur aiguë et de la névralgie post-herpétique) et la durée de la névralgie post-herpétique par rapport à l’aciclovir (voir tableau 1). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les trois traitements pour la résolution des éruptions cutanées.
Il n’y avait pas de différence significative dans la durée de la douleur associée au zona lorsque le traitement a commencé dans les 48 ou 72 heures. Les patients traités dans les 48 heures suivant l’apparition de l’éruption ont montré des taux de guérison plus rapides, mesurés par la durée de la formation de nouvelles lésions et le temps de formation de croûtes ou de cicatrisation de 50% ou plus des lésions. Ainsi, un plus grand bénéfice est obtenu si le médicament est commencé dans les 48 heures (voir Figure 1).
Dans un deuxième essai contrôlé par placebo chez des patients de moins de 50 ans (n=399), la démonstration de l’efficacité s’est limitée à une faible diminution du temps moyen avant l’arrêt de la formation de nouvelles lésions. Aucun effet significatif n’a été démontré pour d’autres résultats du zona dans ce groupe d’âge. Néanmoins, les patients occasionnels plus jeunes atteints de zona sévère peuvent bénéficier d’un traitement par le valaciclovir. Le zona est généralement une affection plus bénigne chez les patients plus jeunes.
Dans le zona ophtalmique, il a été démontré que l’aciclovir par voie orale réduisait l’incidence de la kératite stromale ainsi que l’incidence et la gravité de l’uvéite antérieure, mais pas d’autres complications oculaires ni de douleurs aiguës. La dose recommandée de valaciclovir produit des concentrations plasmatiques d’aciclovir plus élevées que celles associées à ces effets bénéfiques.

Boutons de fièvre (herpès labial).

Deux essais cliniques contrôlés par placebo en double aveugle ont été menés chez 1856 adultes et adolescents immunocompétents sains (≥ 12 ans) ayant des antécédents de boutons de fièvre récurrents. Les patients ont auto-initié le traitement dès les premiers symptômes et avant tout signe de bouton de fièvre. La majorité des patients ont commencé le traitement dans les deux heures suivant l’apparition des symptômes.

Les deux essais ont étudié la durée clinicienne de l’épisode et la prévention / le blocage du développement de la lésion du bouton de fièvre en tant que paramètres primaires et secondaires diamétralement opposés.
Les patients ont été randomisés en trois groupes: valaciclovir 2 g deux fois par jour pendant un jour ou valaciclovir 2 g deux fois par jour pendant un jour, suivi de 1 g deux fois par jour le jour 2, ou placebo les deux jours.
Une analyse intégrée des deux essais a montré une prévention / blocage statistiquement significative de l’apparition des lésions chez 44% des patients sous traitement d’un jour par rapport à 37% recevant un placebo. La durée moyenne des boutons de fièvre dans l’analyse intégrée a montré une réduction significative de la durée d’environ un jour par rapport au placebo. La population d’ITT a montré que la durée moyenne des épisodes était de 6,2 jours dans le groupe placebo et de 5,2 jours dans le groupe d’un jour, ce qui donnait une différence de traitement de -1,0 jour (intervalle de confiance (IC) -1,4, -0,6).
Les résultats de l’étude unique ont montré que la durée moyenne des épisodes de boutons de fièvre était d’environ un jour plus courte chez les sujets traités par rapport au placebo. Pour la population d’ITT, lorsqu’elle a été testée comme critère d’évaluation principal, la durée moyenne des épisodes était de 6,1 jours dans le groupe placebo et de 5,0 jours dans le groupe d’un jour, ce qui donne une différence de traitement de -1,1 jour (IC -1,6, -0,6). En tant que critère d’évaluation secondaire, pour la population d’ITT, la durée moyenne des épisodes était de 6,3 jours dans le groupe placebo et de 5,3 jours dans le groupe d’un jour, ce qui donne une différence de traitement de -1,0 jour (IC -1,5, -0,5).
L’apparition de lésions a été évitée chez 43 à 44% des patients traités par valaciclovir en une journée par rapport à 35 à 38% des patients traités par placebo. Aucune différence significative n’a été observée entre les sujets recevant du valaciclovir ou un placebo dans la prévention de la progression des lésions des boutons de fièvre au-delà du stade papuleux lorsqu’elles ont été testées comme critère d’évaluation primaire ou secondaire.
Il n’existe pas de données sur l’efficacité du traitement initié après l’apparition de signes cliniques d’un bouton de fièvre, c’est-à-dire papule, vésicule ou ulcère. Le régime de deux jours n’offrait pas d’avantages supplémentaires par rapport au régime d’un jour.
Les données sont basées sur le traitement d’un seul épisode d’herpès labial.

Traitement aigu des infections initiales et récurrentes par le virus de l’herpès simplex (HSV).

Quatre grands essais multicentriques randomisés en double aveugle ont été menés chez des adultes atteints d’infections à herpès simplex. Ces études ont inclus un total de 3569 patients traités dont 1941 ont reçu du valaciclovir.

Infections initiales de l’herpès génital simplex.

Une étude a comparé le valaciclovir (1000 mg deux fois par jour) à l’aciclovir (200 mg cinq fois par jour), administré pendant dix jours chez des patients immunocompétents atteints d’herpès génital initial (primaire ou premier épisode). Les patients se sont présentés à la clinique pour un traitement dans les 72 heures suivant les premiers signes ou symptômes de l’herpès génital.
Les patients ont été randomisés pour recevoir du valaciclovir (n =323) ou du Zovirax (n =320) pendant dix jours. Le délai médian de guérison de la lésion était de neuf jours dans chaque groupe de traitement. Le délai médian avant l’arrêt de l’excrétion virale était de trois jours dans chaque groupe de traitement. Le délai médian avant l’arrêt de la douleur était de cinq jours dans chaque groupe de traitement.

Infections récurrentes de l’herpès génital simplex.

Les trois autres études ont inclus des patients immunocompétents ayant des antécédents d’infections à herpès génital récurrentes. Ces études ont comparé le valaciclovir (1000 mg et/ ou 500 mg deux fois par jour) à l’aciclovir (200 mg cinq fois par jour) et/ou au placebo, administré pendant cinq jours. Les patients ont auto-initié le traitement dans les 24 heures suivant le premier signe ou symptôme d’un épisode d’herpès génital récurrent.
Les principaux paramètres d’efficacité de chaque étude étaient: le temps de cicatrisation des lésions et la douleur / l’inconfort; la proportion de patients chez qui les lésions ont été évitées (lésions avortées); excrétion virale.
Dans une étude, les patients ont été randomisés pour recevoir cinq jours de traitement par 500 mg de valaciclovir deux fois par jour (n = 360) ou par placebo (n = 259).

Durée des lésions.

Le délai médian de guérison de la lésion était de quatre jours dans le groupe recevant 500 mg de valaciclovir contre six jours dans le groupe placebo.

Arrêt de l’excrétion virale.

Le délai médian avant l’arrêt de l’excrétion virale chez les patients présentant au moins une culture positive (42% de la population globale de l’étude) était de deux jours dans le groupe recevant 500 mg de valaciclovir contre quatre jours dans le groupe placebo.

Arrêt de la douleur.

Le délai médian avant l’arrêt de la douleur était de trois jours dans le groupe recevant 500 mg de valaciclovir contre quatre jours dans le groupe placebo. Les résultats à l’appui de l’efficacité ont été reproduits dans les deux autres études.

Prévention du développement des lésions (épisodes avortés).

L’analyse groupée des trois études a également montré que l’utilisation du valaciclovir chez les patients auto-initiés au prodrome augmentait les chances de prévenir le développement de lésions (épisodes d’avortement) de 31 à 44% par rapport au placebo.

Prévention des infections récurrentes par le virus de l’herpès génital simplex (HSV).

Trois grands essais randomisés multicentriques en double aveugle ont été menés pour étudier l’efficacité du valaciclovir dans la prévention des infections génitales récurrentes à HSV. Deux études ont évalué la maladie chez des individus immunocompétents, tandis que la troisième a évalué une population immunodéprimée (infectée par le VIH).

Patients immunocompétents.

Les deux essais menés chez des patients immunocompétents comprenaient un total de 1861 patients, dont 1366 ont reçu du valaciclovir pendant une période allant jusqu’à 52 semaines. Le critère d’évaluation principal dans les deux essais a été défini comme la première récidive clinique de l’infection par le VHS, et la proportion de récidive libre au bout de 12 mois était un autre critère d’évaluation. Dans l’étude BQRT/95/0026, un traitement par valaciclovir à 500 mg une fois par jour a été comparé au placebo chez des patients présentant des antécédents d’au moins huit récidives par an. La récidive clinique a été définie comme des lésions atteignant le stade papule / vésicule, et le valaciclovir a retardé ou empêché 85% des récidives par rapport au placebo.
L’étude BQRT / 96 / 0001 était une étude en double aveugle comparant une variété de doses de valaciclovir et d’aciclovir avec un placebo. La récidive clinique a été définie comme des lésions au stade macule/papule. Comme l’infection par le VHS avait été identifiée comme un facteur pronostique fort dans des études antérieures sur l’herpès génital, une analyse de sous-groupe a été effectuée en fonction des antécédents de récidive. Les résultats des analyses de risques proportionnels (rapports de risques et IC à 95%) pour les comparaisons de traitement actif avec le placebo obtenues au sein de chaque sous-groupe sont présentés dans le tableau 2.
Les résultats montrent que 250 mg deux fois par jour offrent la meilleure efficacité clinique pour la suppression des récidives d’herpès génital chez ce groupe de patients. Cependant, la même dose quotidienne totale administrée que la dose quotidienne unique (c’est-à-dire 500 mg une fois par jour) s’est également avérée très efficace, comme l’a confirmé l’étude BQRT/95/0026.

Bien que 1000 mg par jour aient été plus efficaces que 500 mg une fois par jour dans la première étude, la différence marginale entre les deux ne justifiait pas une exposition à long terme au double de la dose quotidienne. Le rapport de risque comparant le valaciclovir 1000 mg une fois par jour et 500 mg une fois par jour a indiqué une augmentation de l’efficacité d’environ 12% seulement (rapport de risque 0,879, IC à 95% 0,637, 1,211).

Patients immunodéprimés.

Une troisième étude a examiné un total de 1062 patients immunodéprimés (infectés par le VIH, taux de CD4+ ≥ 100 / mm3 au moment de l’inscription) dont 713 ont reçu du valaciclovir (1000 mg une fois par jour, 500 mg deux fois par jour, 48 semaines) contre 349 patients ayant reçu de l’aciclovir (400 mg deux fois par jour, 48 semaines). Le critère d’évaluation principal était le délai avant la première récidive du VHS (apparition de macules /papules). L’étude a démontré que le valaciclovir 500 mg deux fois par jour est aussi efficace que l’aciclovir pour prévenir ou retarder les infections à VHS chez les patients immunodéprimés. Le valaciclovir 500 mg deux fois par jour était significativement plus efficace que le valaciclovir 1000 mg une fois par jour.

Réduction de la transmission du virus de l’herpès génital simplex.

L’étude HS2AB3009 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant le valaciclovir à 500 mg une fois par jour pendant huit mois dans la prévention de la transmission du HSV-2 chez les couples hétérosexuels monogames. 1 484 couples ont reçu un traitement avec 741 partenaires sources recevant un placebo et 743 partenaires sources recevant du valaciclovir. Les partenaires sources devaient être séropositifs pour le HSV-2 et avoir des antécédents d’herpès génital récurrent avec moins de dix récidives par an. Les partenaires sensibles ne pourraient pas être séropositifs pour le HSV-2, mais pourraient être séropositifs pour le HSV-1. Les couples ont été encouragés à pratiquer des relations sexuelles plus sûres (y compris l’utilisation de préservatifs). Le critère d’évaluation principal de l’étude était la proportion de couples ayant développé des preuves cliniques d’un premier épisode d’herpès génital HSV-2 chez le partenaire susceptible. Les preuves cliniques d’un premier épisode ont été définies comme un herpès génital symptomatique confirmé par une analyse en laboratoire.
Les résultats de cette étude ont établi que la proportion de couples présentant des symptômes cliniques d’herpès génital chez le partenaire sensible était plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe valaciclovir (2,2% contre 0,5% respectivement). Le risque de transmission de l’herpès génital symptomatique a été réduit de 75% (IC à 95% 26%, 92%, p = 0,011) dans le groupe valaciclovir, une différence à la fois cliniquement et statistiquement significative.

Les résultats de l’analyse du délai de survenue confirment ceux du critère d’évaluation principal, le délai de survenue des symptômes cliniques étant significativement plus long dans le groupe valaciclovir par rapport au groupe placebo (p = 0,008).
La proportion de couples ayant contracté une infection génitale par le HSV-2 chez le partenaire sensible était de 3,6 % (27/741) dans le groupe placebo et de 1,9 % (14/743) dans le groupe valaciclovir (p = 0,054, risque relatif approximatif (IC à 95 %) : 0,52 (0,27, 0,97). Ces analyses montrent qu’il y avait une réduction de 48% du risque de contracter une infection à HSV-2 dans le groupe valaciclovir par rapport au groupe placebo. Cette différence approchait de la signification statistique pour l’acquisition globale.
* Acquisition globale: dans laquelle le partenaire sensible a contracté une infection à l’herpès génital HSV-2, telle que documentée par séroconversion HSV-2 uniquement, ou par séroconversion et / ou détection du virus par culture ou PCR, et indépendamment de la présence de symptômes cliniques.
Le résultat de l’analyse du temps avant l’acquisition globale du HSV-2 (rapport de risque: 0,52; IC à 95%: 0.27, 0,99), qui tient explicitement compte de la longueur différentielle du suivi, est statistiquement significative (p = 0,039).
La proportion de couples atteints de séroconversion du VHS-2 chez le partenaire sensible était de 3,2 % (24/741) dans le groupe placebo et de 1,6 % (12/743) dans le groupe valaciclovir (p = 0,060, risque relatif approximatif (IC à 95%): 0.50 (0.25, 0.99)).
La proportion de couples avec séroconversion asymptomatique chez le partenaire sensible était de 1,5% (11/741) dans le groupe placebo et de 1,3% (10/743) dans le groupe valaciclovir (p = 0,996), risque relatif approximatif (IC à 95%): 0,91 (0,39, 2,12).
Le valaciclovir s’est avéré efficace pour réduire le risque de récidive génitale du HSV-2 chez les partenaires sources (la proportion de partenaires sources présentant une récidive génitale du HSV-2 était la suivante: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), le délai avant la première récidive étant significativement plus long dans le groupe valaciclovir par rapport au groupe placebo (p < 0,001; rapport de risque 0,30, IC à 95% 0,26, 0,35).
L’incidence du critère d’évaluation principal était plus élevée chez les partenaires sensibles féminins que chez les partenaires sensibles masculins. La proportion de partenaires sensibles féminines chez lesquelles des preuves cliniques d’infection génitale par le HSV-2 du premier épisode ont été rapportées était de 4,1% (10/244) dans le groupe placebo et de 0,8% (2/244) dans le groupe valaciclovir. La proportion de partenaires sensibles masculins chez lesquels des preuves cliniques d’infection génitale par le HSV-2 du premier épisode ont été rapportées était de 1,2% (6/497) dans le groupe placebo et de 0,4% (2/499) dans le groupe valaciclovir.

Le profil de tolérance du valaciclovir dans cette étude était similaire à celui du placebo et à celui démontré précédemment pour ce schéma posologique dans une population similaire.

Prophylaxie de l’infection et de la maladie à cytomégalovirus (CMV) à la suite d’une transplantation d’organe.

Trois études cliniques randomisées en double aveugle ont été menées pour étudier l’efficacité et l’innocuité du valaciclovir dans la prophylaxie de l’infection et de la maladie à cytomégalovirus (CMV) suite à une transplantation rénale ou cardiaque. Ces études ont porté sur un total de 643 patients, dont 320 ont reçu du valaciclovir, 13 ont reçu de l’aciclovir et 310 ont reçu un placebo.
Le critère d’efficacité principal dans les études de transplantation rénale était le développement d’une maladie à CMV et le critère d’efficacité principal dans l’étude de transplantation cardiaque était le développement d’une antigénémie à CMV. Les paramètres secondaires des études comprenaient la maladie à CMV (étude sur la transplantation cardiaque), l’infection à CMV, une réduction du rejet aigu du greffon, une diminution des infections bactériennes ou fongiques opportunistes et une réduction de la maladie à virus de l’herpès (VHS, VZV).

Études de transplantation rénale.

Les deux études de transplantation rénale ont porté sur un total de 616 greffés rénaux, dont 306 ont reçu une dose quotidienne de valaciclovir 2 g quatre fois par jour (ajustée en fonction de la clairance de la créatinine pour la fonction rénale) et 310 ont reçu un placebo pendant 90 jours. Les patients ont été stratifiés par sérostat du CMV donneur et receveur (receveurs séropositifs versus receveurs séronégatifs d’une greffe provenant d’un donneur séropositif). Les patients ont commencé le médicament à l’étude dans les 72 heures suivant la transplantation et ont poursuivi le traitement pendant 90 jours (période de traitement) en recevant, après ajustement de la fonction rénale, une dose moyenne quotidienne de 4,7 g (sujets) et 5,3 g (sujets) de valaciclovir. L’efficacité et l’innocuité des patients ont été évaluées pendant six mois après la transplantation (période d’étude).
Chez les greffés rénaux, le valaciclovir était significativement meilleur que le placebo pour prévenir ou retarder la maladie à CMV de 78 et 82% respectivement dans les strates et, au cours de la période d’étude de six mois (voir Figure 2).
Le valaciclovir était également significativement meilleur que le placebo pour prévenir ou retarder le développement de la virémie, de la virurie et de la maladie clinique à VHS pendant la période d’étude. Aucun receveur de valaciclovir n’a développé une maladie VZV, alors que 2% et 4% des patients sous placebo l’ont fait, les strates R + et D+ R-respectivement. De plus, chez les patients atteints de D + R, il a été démontré que le valaciclovir réduisait significativement les rejets aigus de greffe (rejet aigu prouvé par biopsie et rejet aigu clinique de 57% et 45% respectivement) et les infections opportunistes (48% principalement des infections bactériennes et fongiques). Il n’y avait pas de différences significatives dans les taux de rejet chronique du greffon. La fonction et la survie de l’allogreffe, y compris la proportion de patients ayant une greffe fonctionnelle lors de leur dernière évaluation, étaient similaires entre les groupes de traitement. L’administration de valaciclovir a été associée à une réduction significative des admissions à l’hôpital et à une utilisation réduite du ganciclovir et de l’aciclovir pour le traitement de la maladie à CMV ou d’autres infections à virus de l’herpès, respectivement.

Étude de transplantation cardiaque.

La troisième étude a inclus 27 receveurs de transplantation cardiaque. Cette étude a comparé le valaciclovir (n = 14, 2 g quatre fois par jour, ajusté en fonction de la clairance de la créatinine pour la fonction rénale) avec l’aciclovir (n = 13, 200 mg quatre fois par jour). Le traitement a commencé dans les trois jours suivant la greffe et s’est poursuivi pendant 90 jours. Les patients ont été suivis jusqu’à la fin du sixième mois.
Au cours de la période de traitement de 90 jours, 29% des patients traités par valaciclovir ont développé une antigénémie au CMV (critère d’évaluation principal) contre 92% des patients traités par aciclovir. La différence de temps avec l’antigénémie du CMV était statistiquement significative, le temps médian avant l’antigénémie du CMV étant de 19 contre 119 jours en faveur du valaciclovir (HR = 0,422, IC à 95%: 0,179, 0,992; p = 0,049). À la fin de la période d’étude (trois mois après la période de traitement), la proportion de patients atteints d’antigénémie au CMV était similaire dans les deux bras de traitement.
Des réductions notables mais non statistiquement significatives des taux d’infection à CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), d’infection symptomatique à CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), de maladie à CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) et de maladie à HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%) ont été observées au cours de la période de traitement de 90 jours. L’incidence d’autres infections (bactériennes, fongiques, non herpétiques) était également plus faible dans le groupe du valaciclovir pendant toute la période d’étude (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). À la fin de l’étude (trois mois après la période de traitement), il n’y avait pas de différences significatives dans les taux de rejet et de survie du greffon entre les patients atteints de valaciclovir et d’aciclovir. Les résultats pour les paramètres primaires et secondaires des essais pivots sont présentés dans le tableau 3.

Études de greffe de moelle osseuse.

Deux études cliniques supplémentaires ont été menées pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du valaciclovir dans la prophylaxie de l’infection à CMV chez les greffés de moelle osseuse. Les données sur les effets indésirables de ces essais concordent avec le profil d’innocuité actuel du valaciclovir.