Réglage

Les patientes seront recrutées dans les cliniques prénatales réservées à l’accouchement à l’hôpital Westmead, une grande unité tertiaire desservant une population multiethnique à revenu faible et moyen en plus des grossesses à haut risque référées à Western Sydney, en Nouvelle-Galles du Sud, en Australie. La figure 1 est un organigramme de l’essai. La liste de contrôle des Éléments du Protocole standard : Recommandations pour les essais interventionnels (SPIRIT) est fournie sous forme de dossier supplémentaire 1.

Conception de l’étude

Il s’agira d’un essai clinique contrôlé randomisé de supériorité avec parallèle affectation d’intervention.

Approbation éthique

Le protocole d’étude, les modifications et le formulaire de consentement ont été approuvés par le Comité d’éthique de la recherche humaine du District de santé local de Western Sydney.

Participants

Les critères d’inclusion de l’étude sont (1) âge compris entre 18 et 45 ans; (2) être enceinte au moment du recrutement; (3) présence d’une cicatrice chéloïde d’une césarienne antérieure; (4) césarienne planifiée pour la grossesse en cours. Les femmes de toutes les ethnies avec une cicatrice chéloïde suite à une césarienne antérieure seront éligibles pour participer à l’étude.

Les critères d’exclusion pour l’étude sont (1) primigravida et (2) ayant une césarienne antérieure sans cicatrice chéloïde. Le but de l’étude étant d’étudier l’impact du traitement sur la cicatrice chéloïde de la césarienne, le type d’excision cutanée lors de la césarienne (verticale ou horizontale) ne sera pas un critère d’inclusion / exclusion.

Taille de l’échantillon

En utilisant les estimations de l’étude de Khalid et al. , l’intervention augmentera l’incidence de l’efficacité du traitement de la cicatrisation chéloïde de 45% dans le groupe excision suivie d’un rayonnement à 70% dans le groupe excision suivie d’un acétonide de triamcinolone intralésionnel et d’un groupe 5-fluorouracile. Nous avons calculé qu’un total de 150 patients (75 dans chaque groupe) fournirait une puissance de 80% avec un niveau de signification bilatérale de 5% pour détecter cette différence entre les groupes. Cela permet 10 % de non-conformité.

Résultat primaire composite

Les résultats principaux sont:

• Réduction de la quantité de formation de chéloïdes après l’intervention chez les patients ayant des antécédents de cicatrice césarienne chéloïde

• Changements dans l’apparence et la spécification de la cicatrice chéloïde après l’intervention.

Les informations de base, y compris la mesure de la cicatrice, seront collectées au moment du consentement et / ou environ 36 semaines lorsque le patient aura consenti à la chirurgie. La cicatrice sera photographiée et mesurée pour la longueur et la largeur en millimètres; l’élévation, la dureté et l’érythème seront notés par l’évaluateur sur une échelle de 3 points (0 = aucun, 1 = partiel, 2 = le long de la cicatrice entière). Un score subjectif des symptômes sera évalué par le patient pour le prurit, la douleur et l’enflure sur une échelle de 3 points (0 = aucun, 1 = occasionnellement, 2 = tout le temps).

Résultats secondaires

Les résultats secondaires sont les suivants:

• Pourcentage de femmes souffrant de dépression, d’anxiété et de stress

• Satisfaction des patientes à l’égard du traitement et des modifications de leurs cicatrices chéloïdes.

Mesures des résultats

Fiche de collecte de données

Un questionnaire conçu à dessein et composé de deux sections sera utilisé pour recueillir des données démographiques (notamment l’âge, le pays de naissance, l’origine ethnique, le poids, la taille, l’IMC, le nombre de naissances vaginales et / ou de césariennes antérieures, le nombre de fausses couches antérieures, d’avortements et de mortinaissance, les antécédents familiaux de cicatrices chéloïdes, les antécédents de toute chirurgie antérieure et de cicatrice chéloïde sur un autre site du corps, l’âge gestationnel au moment de la grossesse d’évaluation de base) et tout traitement antérieur de la cicatrice chéloïde (section 1) et des données sur la cicatrice chéloïde (section 2) comprenant rougeur, dureté et élévation de la cicatrice par rapport à la peau environnante (0 = aucune, 1 = partiellement, 2 = cicatrice entière). Cette section du questionnaire s’intéresse également aux symptômes subjectifs de la cicatrice, y compris, mais sans s’y limiter, les démangeaisons, la douleur et l’enflure (0 = aucun, 1 = occasionnellement, 2 = tout le temps). La cicatrice sera mesurée en millimètres à l’aide d’un pied à coulisse numérique en acier inoxydable trempé de 150 mm (Kincrome Pty Ltd, Scoresby, Australie) avec un écran à cristaux liquides (LCD) pour lire une mesure précise au 0,02 mm le plus proche. Nous prendrons également des photos de la cicatrice pour comparer les changements visuels. La section 2 du questionnaire sera utilisée lors des visites de suivi pour collecter des données sur les modifications de la cicatrice chéloïde. Le même pied à coulisse numérique de 150 mm sera utilisé lors des visites de suivi et les cicatrices seront à nouveau photographiées. Pour améliorer la validité objective de l’essai et minimiser le biais de rappel des patients dans les scores de symptômes, les participants se verront montrer des photographies de la cicatrice avant et un an après l’intervention. On leur demandera s’ils voient une amélioration avant et après avoir participé à l’essai, avant et après avoir vu leurs photographies de cicatrice. De plus, les participants évalueront et noteront leur satisfaction à l’égard du traitement sur une échelle de 4 points (0 = aucune amélioration / mauvaise, 1 = passable, 2 = bonne, 3 = excellente). Les participants seront interrogés sur leur satisfaction globale à l’égard du traitement (5 = très satisfaits, 4 = légèrement satisfaits, 3 = satisfaction neutre, 2 = légèrement insatisfaits, 1 = très insatisfaits). Il leur sera également demandé s’ils pensent être dans le bras d’intervention ou le bras de contrôle de l’essai avant de leur révéler cette information lors de la visite finale.

Échelle de dépression, d’anxiété et de stress-21 (DASS-21)

Le DASS-21 est la version courte du questionnaire DASS-42. Il contient un ensemble de trois échelles d’auto-évaluation et sera utilisé pour mesurer l’anxiété, la dépression et le stress pendant la grossesse et après l’accouchement. Il a été démontré que le DASS-21 avait une cohérence interne élevée et qu’il produisait des discriminations significatives dans divers contextes. Il devrait répondre aux besoins des chercheurs et des cliniciens qui souhaitent mesurer l’état actuel ou l’évolution de l’état au fil du temps sur les trois dimensions de la dépression, de l’anxiété et du stress. L’outil a été utilisé dans des études antérieures sur des femmes périnatales en Australie, au Canada, au Chili, en Angleterre, en Allemagne, en Islande, en Nouvelle-Zélande et aux États-Unis avec des taux de réponse raisonnables. Chacune des trois échelles DASS-21 contient 7 éléments. L’échelle de dépression évalue la dysphorie, le désespoir, la dévaluation de la vie, l’autodérision, le manque d’intérêt / d’implication, l’anhédonie et l’inertie. L’échelle d’anxiété évalue l’excitation autonome, les effets des muscles squelettiques, l’anxiété situationnelle et l’expérience subjective de l’affect anxieux. L’échelle de stress est sensible aux niveaux d’excitation chronique non spécifique. Il évalue la difficulté à se détendre, l’excitation nerveuse et le fait d’être facilement contrarié / agité, irritable / sur-réactif et impatient. Les répondants sont invités à utiliser des échelles de gravité / fréquence à 4 points pour évaluer la mesure dans laquelle ils ont vécu chaque état au cours de la semaine écoulée. Les scores de dépression, d’anxiété et de stress sont calculés en additionnant les scores des éléments pertinents, puis en multipliant chaque score d’échelle par 2. Ensuite, chaque score peut être transféré dans la feuille de profil DASS, ce qui permet d’effectuer des comparaisons entre les trois échelles et donne également des classements en centiles et des étiquettes de gravité, comme indiqué dans le tableau suivant.

Enquête postopératoire pour le chirurgien

Après que la participante a subi sa césarienne, le chirurgien remplira un questionnaire. Dans les deux bras, on demandera au chirurgien si la cicatrice chéloïde a été complètement excisée, et toute difficulté de la technique chirurgicale attribuée sera notée. Dans le bras d’intervention, le chirurgien notera également toute difficulté d’injection sous-cutanée d’acétonide de triamcinolone, tout déversement du médicament hors de la plaie et si l’aiguille a perforé la peau lors de l’injection d’acétonide de triamcinolone. Un diagramme est fourni pour indiquer la zone des problèmes prévus, le cas échéant.

Aveuglement

Les participants recevant le traitement, le chercheur évaluant les résultats et le statisticien analysant les données seront aveuglés par l’allocation d’intervention. La nature de l’étude est telle que le chirurgien ne peut pas être aveuglé par le type d’intervention.

Dissimulation d’allocation

La dissimulation d’allocation sera utilisée pour empêcher le biais de sélection en dissimulant la séquence d’allocation. Cela sera fait par un chercheur indépendant qui ne travaille ni au bloc opératoire ni à la clinique. Cela empêchera le chercheur d’influencer les participants affectés à un groupe d’intervention donné et les biais de signalement.

Randomisation

Grâce à une affectation d’intervention parallèle, le chercheur indépendant utilisera une liste de nombres aléatoires générée par ordinateur pour déterminer l’allocation de groupe. Le chercheur placera ensuite chaque allocation dans des enveloppes opaques numérotées séquentiellement. Il y aura des blocs permutés de 10 avec une allocation 1: 1, contenant 5 allocations d’intervention et 5 allocations de contrôle dans chaque bloc. Cela aidera à atteindre l’équilibre entre les deux groupes.

Pour ceux qui sont randomisés en acétonide de triamcinolone, le chercheur indépendant insérera le médicament à l’intérieur de l’enveloppe et, après l’avoir scellée, stockera l’enveloppe dans une armoire verrouillée à l’intérieur de la salle des médicaments de l’unité de naissance. Le chirurgien inscrit le jour de la césarienne sera informé du participant recruté et sera informé de l’endroit où récupérer l’enveloppe dissimulée. Tous les participants verront leur numéro de randomisation indiqué dans le dossier électronique de l’hôpital au moment de l’attribution de l’étude. Ceci est fait pour informer le chercheur évaluant les résultats du recrutement du participant et le nombre alloué, mais pas l’intervention allouée.

Procédures

Toutes les femmes éligibles seront approchées au moment de la réservation à la clinique pour une césarienne à environ 36 semaines et recevront des informations sur l’étude. Les femmes qui répondent aux critères d’inclusion et signent le formulaire de consentement éclairé seront randomisées dans le groupe d’intervention ou le groupe témoin par le chercheur indépendant comme expliqué précédemment (Fig. 1). Le jour de la césarienne, l’enveloppe scellée contenant les instructions pour le type de traitement sera récupérée par le chirurgien. Le chirurgien ouvre l’enveloppe lorsque la femme est prête pour la césarienne.

Le groupe témoin recevra une excision chirurgicale de la cicatrice chéloïde au début de la procédure lors de l’incision cutanée. Le bébé sera livré normalement et la fermeture de la plaie de routine sera effectuée conformément aux directives de l’Institut National pour l’excellence de la Santé et des Soins (NICE) comme suit: L’utérus est fermé en deux couches suivies d’une fermeture de la gaine rectale, toutes utilisant des sutures continues avec du 1-Vicryl (Johnson & Johnson). La couche de graisse est fermée avec des sutures intestinales simples interrompues à 2 cm de distance. La couche de peau est ensuite fermée avec du monocristallin 3-0 (Ethicon) de manière sous-cuticulaire.

Le groupe d’intervention recevra une excision chirurgicale de la cicatrice chéloïde après l’accouchement du bébé. La fermeture des couches utérines, de la gaine rectale et de la couche adipeuse est terminée comme expliqué ci-dessus. Ensuite, l’acétone de triamcinolone sera injectée sous-cutanée au moment de la fermeture de la plaie. Deux ampoules d’acétonide de triamcinolone (suspension Kenacort®-A 10, Aspen Pharma Pty Ltd) seront administrées en une seule dose; chaque ampoule contient 10 mg / 1 ml de médicament actif. Le chirurgien injectera une ampoule sur toute la longueur du bord supérieur de l’incision cutanée et une ampoule sur toute la longueur du bord inférieur de l’incision cutanée, à l’aide d’une aiguille de 25 G.

Une fois la procédure terminée, le chirurgien remplira l’enquête postopératoire. L’excision de la cicatrice et l’administration de l’injection seront effectuées par le chirurgien qui doit effectuer la chirurgie ce jour-là. Tous les chirurgiens du Département de la santé des femmes et des nouveau-nés seront formés sur la façon d’effectuer l’excision et l’injection de la triamcinolone. Le chercheur principal de l’étude évaluera la fidélité à l’intervention en supervisant les procédures.

Suivi

La période de suivi consiste en des visites en personne de 12 mois (Fig. 1). Après l’opération, les patients seront visités quotidiennement sur le service pour tout signe de complications locales infectieuses potentielles du traitement et des effets secondaires immédiats de l’injection de médicament jusqu’à la sortie à domicile. Les patientes seront ensuite visitées à la clinique de santé des femmes de l’hôpital pour leur bilan post-partum de 6 semaines. Les prochaines périodes de suivi seront de 6 mois et 12 mois après la césarienne. À chaque visite de suivi, les mêmes échelles d’évaluation et de notation seront utilisées pour évaluer les modifications de la cicatrice chéloïde. Les effets secondaires tardifs de l’injection de médicament ainsi que les symptômes de dépression, d’anxiété et de stress, et la satisfaction des participants seront évalués lors des visites de suivi à 6 semaines, 6 mois et 12 mois après l’accouchement. Il sera également demandé aux participants s’ils recommanderaient une telle procédure à une autre femme avec une cicatrice chéloïde par césarienne (oui / non) et s’ils répéteraient l’expérience lors d’une future grossesse (oui / non).

Toutes les mesures à la base et les visites de suivi seront effectuées par le même chercheur, qui fera également tous les efforts pour assurer le respect du suivi. Dans le cadre des soins cliniques continus, les patients présentant une cicatrice chéloïde résiduelle reçoivent des informations sur le traitement ultérieur, y compris l’orientation vers des chirurgiens plasticiens s’ils sont intéressés (Fig. 2).

Analyse des données

L’analyse de l’intention de traiter sera effectuée en utilisant Statistiques avancées de SPSS version 24.0 (SPSS, Chicago, IL, États-Unis). Des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les données démographiques; les résultats binaires seront résumés avec un risque relatif (RR) et des intervalles de confiance à 95% (CIs) et comparés entre les deux groupes à l’aide d’un test du χ2 (ou du test exact de Fisher le cas échéant). La comparaison du nombre de patients présentant des formations chéloïdes au sein des groupes et entre les deux groupes sera effectuée à l’aide d’un test χ2. Un test t sera utilisé pour évaluer les variables continues non asymétriques; celles-ci seront présentées comme des moyennes avec des écarts types. Pour les données ordinales asymétriques, le test U de Mann–Whitney sera utilisé; ces données seront présentées sous forme de médianes avec des plages interquartiles. La différence dans l’effet sur les sous-groupes sera évaluée à l’aide de la régression logistique. Les résultats d’intérêt seront le nombre de patients présentant une formation de chéloïdes, des changements dans l’apparence et la spécification de la cicatrice chéloïde, la dépression, l’anxiété, le stress et la satisfaction du patient. Les modifications de l’apparence et de la spécification de la cicatrice chéloïde après l’intervention seront résumées en deux groupes (résultat binaire: 0 = modifié, 1 = non modifié) et seront analysées à l’aide d’une régression logistique ajustant le nombre de chéloïdes formées et les variables démographiques. Un p< 0,05 sera considéré comme statistiquement significatif.

Données et surveillance de la sécurité

Les patients seront examinés dans la salle après la césarienne pour tout signe de complications jusqu’à la sortie. Les patients recevront un numéro de téléphone à appeler pour contacter l’enquêteur en cas de réaction et de complication en relation avec la cicatrice de la césarienne. Des conseils seront donnés aux patients par téléphone, ou ils seront invités à se présenter à l’hôpital pour examen pour une prise en charge ultérieure.

Il y aura un comité indépendant de surveillance des données et de l’innocuité, comprenant des évaluateurs indépendants du Département de la Santé des femmes et des nouveau-nés, qui examinera toutes les données et effectuera des audits de l’essai à intervalles réguliers pour évaluer l’innocuité et l’efficacité critique de l’intervention, démêler les méfaits des corticostéroïdes des complications chirurgicales et décider en conséquence de poursuivre, de modifier ou d’arrêter l’essai clinique.

Analyse intermédiaire

Une analyse intermédiaire sera effectuée sur le résultat principal de la formation de chéloïdes chez les patients lors de l’inscription de 20 patients, y compris les groupes de contrôle et d’intervention, par un seul statisticien qui est aveugle à l’allocation et rapporte les résultats au comité de suivi des données et de la sécurité.

Préjudices

S’il existe une relation causale raisonnablement suspectée avec l’intervention, le chercheur de l’étude qui est aveuglé par les allocations fera rapport au comité de suivi des données et de la sécurité, qui signalera à son tour les événements indésirables au comité d’éthique pour garantir la sécurité des patients. Nous ne prévoyons aucun risque pour l’un ou l’autre groupe (contrôle ou intervention).

Confidentialité

Les données électroniques obtenues des participants seront stockées dans un fichier dédié dans l’ordinateur de l’Investigateur en chef de l’Hôpital Westmead. L’ordinateur sera sécurisé avec verrouillage automatique de l’écran après 5 min d’inactivité, et personne à part l’équipe de recherche n’aura accès aux données. Un mot de passe spécifique sera nécessaire pour accéder au fichier contenant les données, et ce fichier sera également protégé contre les virus ou les logiciels malveillants.

L’identité personnelle des participants ne sera divulguée à personne d’autre ni dans des publications ou des présentations. Seuls les résultats agrégés seront communiqués, dans lesquels aucune donnée individuelle ou d’identification ne sera incluse.

Les données seront éliminées 10 ans après la publication des résultats, comme l’exige la politique du Comité d’éthique de la recherche sur les humains du District de santé local de Western Sydney (WSLHD). Après la période de conservation, les fichiers contenant des données en plus des sauvegardes éventuelles seront désinfectés, et le gestionnaire de WSLHD HREC en sera informé à la fin de l’élimination.

Soins auxiliaires et post-essai

Une fois l’essai terminé, nous continuerons à évaluer et à traiter les patients à l’avenir s’ils le souhaitent.

Politique de diffusion

Les résultats finaux de l’essai sont prévus pour être publiés dans une revue scientifique et présentés lors de conférences médicales. Nous suivrons les directives de déclaration Consolidées des Normes de Déclaration des essais (CONSORT) mises à jour en 2010 (http://www.consort-statement.org).