Ataxie

L’ataxie est définie comme un manque de coordination du mouvement (caractère irrégulier du mouvement ou de la posture, dysmétrie, dyssynergie, dysdiadochokinésie, dysartrie, troubles oculomoteurs). L’ataxie héréditaire résulte d’une neurodégénérescence de la moelle épinière (ataxie de Friedreich) ou du cervelet (ataxie–télangiectasie, maladie de Niemann Pick, syndrome de Marinesco–Sjögren), la plupart des cas présentant les deux dans une certaine mesure (ataxie spinocérébelleuse). L’ataxie de la démarche peut également être secondaire à un dysfonctionnement sensoriel périphérique. L’ataxie cérébelleuse survient fréquemment dans les troubles métaboliques neurodégénératifs et héréditaires.

Les ataxies cérébelleuses héréditaires (CAS) sont un groupe génétiquement hétérogène de troubles neurodégénératifs comprenant au moins 37 CAS autosomiques dominants, plus de 20 CAS autosomiques récessifs, des ataxies liées à l’X et plusieurs formes d’ataxie associées à des défauts mitochondriaux. Plusieurs types de mutations ont été identifiés — des expansions répétées dans des parties codantes (CAG—polyglutamine) ou non codantes (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) de gènes, des mutations faux sens, des délétions, des duplications et des mutations d’épissure et de troncature. Des mutations responsables de l’atrophie cérébelleuse et de l’ataxie ont été trouvées dans plus de 150 gènes. La CAs héréditaire peut se présenter sous la forme d’un syndrome cérébelleux isolé ou être associée à un spectre de symptômes neurologiques (syndrome pyramidal ou extrapyramidal, neuropathie périphérique, dysfonctionnement cognitif, convulsions).

L’ataxie peut également accompagner des troubles métaboliques héréditaires (par exemple, type C de Niemann Pick, maladie de Wilson, maladie de Refsum, troubles congénitaux de la glycosylation). L’ataxie-télangiectasie est causée par un défaut du gène ATM, qui code pour une protéine détectant les ruptures à double brin de l’ADN, responsable de la réparation de l’ADN. L’ATM est un énorme gène avec 66 exons. En raison des phénotypes qui se chevauchent, le diagnostic approprié de la maladie liée à l’ataxie est difficile. NGS est un outil de diagnostic puissant pour les troubles neurologiques avec ataxie concomitante; cependant, il présente des limites en raison de sa faible capacité à séquencer des expansions d’ADN répétitives telles que les répétitions de polyglutamine qui sont courantes dans les ataxies spinocérébelleuses. À titre d’illustration, l’ataxie de Friedreich est causée par des répétitions de GAA élargies dans le premier intron du gène FXN, situé sur le chromosome 9 et codant pour la protéine frataxine. La mutation provoque le silençage génique et conduit à une déficience fonctionnelle de la frataxine. De telles expansions répétées peuvent être facilement testées à l’aide de méthodes PCR standard. Németh et coll. NGS utilisé pour diagnostiquer 50 patients atteints d’ataxie qui n’avaient pas été diagnostiqués auparavant. Les séquences de flanquement exonique et intronique de 25 pb de 118 gènes ont été sélectionnées. Le taux de détection était de 18% et variait de 8,3% chez les personnes atteintes d’un trouble progressif à l’âge adulte à 40% chez celles ayant un début d’enfance ou d’adolescence. Le groupe non diagnostiqué comprenait des patients atteints de CNV et de suppressions / insertions plus importantes. Ohba et coll. EES réalisée sur 25 patients de 23 familles présentant une atrophie cérébelleuse et / ou vermis d’origine inconnue. Ils ont identifié 15 mutations pathologiques dans sept gènes au sein de neuf familles. Un phénotype atypique léger du syndrome de Zellweger sans anomalies de la substance blanche, causé par des mutations PEX16, a été rapporté chez un patient. Lines et al. EES réalisée sur trois frères et sœurs adultes présentant une atrophie cérébelleuse et une ataxie juvéniles lentement progressives accompagnées d’une déficience intellectuelle, d’une perte auditive, d’un hypogonadisme et d’une neuropathie sensorimotrice démyélinisante. L’évolution de cette maladie est généralement sévère, avec apparition dans la petite enfance. L’élévation des acides gras à très longue chaîne est une caractéristique très caractéristique de ce trouble. Chez les patients examinés, des mutations causales hétérozygotes composées de HSD17B4, codant pour la protéine D-bifonctionnelle peroxysomique, ont été identifiées par WES. Les rapports ci-dessus prouvent que le NGS est une méthode de choix pour les maladies neurométaboliques à évolution atypique. Cependant, la sélection d’un large panel de gènes et de WES ou même de WGS dans les ataxies d’origine inconnue est justifiée.

La plupart des ataxies autosomiques dominantes appartiennent au groupe des ataxies spinocérébelleuses (SCA) et des ataxies épisodiques. Les SCA sont cliniquement et génétiquement hétérogènes. Une caractéristique commune est un dysfonctionnement du cervelet. La classification des SCA est basée sur des découvertes génétiques (SCA1 à SCA38 avec les numéros vacants 9 et 24). D’autres troubles autosomiques dominants avec ataxie sont l’atrophie dentatorubropallidoluysienne, la disparition de la substance blanche, la maladie d’Alexander et la maladie de Huntington. SCA35 a été la première ataxie dominante à être identifiée par WES. Des mutations erronées du gène de la transglutaminase cérébrale (TGM6) ont été rapportées dans deux familles. Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Le même phénotype d’ataxie cérébelleuse autosomique récessive (AR) peut être dû à différentes variantes; d’autre part, des mutations dans le même gène de CA AR peuvent être responsables de phénotypes distincts; les deux conditions provoquent des difficultés diagnostiques. En combinant l’analyse de liaison basée sur un réseau SNP et le reséquençage ciblé de séquences pertinentes dans l’intervalle de liaison avec l’utilisation de NGS, Vermeer et al. a identifié une mutation du gène ANO10 chez des patients atteints de CA AR, de nystagmus en baisse et d’atteinte des motoneurones inférieurs. Doi et coll., en utilisant WES, a identifié une mutation faux sens homozygote dans SYT14 codant pour synaptotagmin XIV chez deux patients atteints d’AR CA. Ils ont également analysé l’expression de l’ARNm SYT14 dans le tissu cérébral fœtal et adulte humain et ont montré que SYT14 est localisé dans les cellules de Purkinje du cervelet. De plus, WES a permis l’identification d’une mutation STUB1 chez deux patients atteints du syndrome de Gordon Holmes — un trouble neurodégénératif rare avec ataxie et hypogonadisme. Jusqu’à présent, ce trouble a été associé à une mutation du gène de la ligase E3 RNF216 et du gène de la deubiquitinase OTUD4. Ces auteurs ont démontré que la mutation STUB1 provoque une perte de fonction de CHIP (terminaison C de la protéine interagissant avec HSC70) agissant comme une cochapérone moléculaire, un chaperon autonome et une ligase de l’ubiquitine E3. Quatre groupes de recherche ont trouvé des variantes de STUB1 dans des familles avec AR CA avec et sans perturbations hormonales. Ces études montrent un rôle important pour WES dans la compréhension des pathomécanismes de la neurodégénérescence.

L’ataxie peut également être associée à certains troubles liés à l’X. Ce groupe comprend le syndrome de l’X fragile, le syndrome d’ataxie des tremblements et l’adrénomyéloneuropathie.

Les ataxies les plus fréquentes associées à des mutations de l’ADN mitochondrial sont l’encéphalomyopathie mitochondriale, l’acidose lactique et les épisodes d’AVC; l’épilepsie myoclonique avec des fibres rouges déchiquetées; la neuropathie, l’ataxie et la rétinite pigmentaire; et les syndromes de Kearns-Sayre. L’un des troubles mitochondriaux les plus courants avec ataxie des premières années de vie est le syndrome de Leigh. L’hétérogénéité génétique dans le syndrome de Leigh comprend des sous-unités du complexe de chaîne de transport d’électrons mitochondrial, une mutation SURF1, des déficits dans le complexe de coenzyme Q10 et de pyruvate déshydrogénase (OMIM 256000) et un syndrome de type Leigh avec mutation SÉRAC1 (OMIM 614739).

Selon les preuves ci-dessus, la sélection d’un panel de gènes pour un séquençage ciblé dans les ataxies n’est pas facile en raison de leur hétérogénéité. De plus, le NGS ne dépiste pas les expansions répétées de trinucléotides qui sous-tendent la majorité des SCA, l’ataxie autosomique récessive de Friedreich et une variété d’autres formes héréditaires d’ataxie. Sans aucun doute, un panel NGS devrait inclure les maladies métaboliques avec ataxie, les maladies mitochondriales et les gènes exprimés dans le cervelet. Des lignes directrices sur les tests génétiques pour les patients atteints d’ataxie ont été proposées par la Fédération Européenne des Sociétés neurologiques.