Résumé

Les patients atteints d’un cancer du côlon de stade 2 et de stade 3 sont souvent traités par chimiothérapie adjuvante. Cependant, les patients observés dans la pratique quotidienne présentent plus de comorbidité que ceux inscrits dans les essais cliniques. Cette étude vise à évaluer les facteurs pronostiques de récidive et à déterminer le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante sur la survie sans récidive (SSR) des patients dans une population non sélectionnée. De plus, l’impact de l’intensité de dose relative (IDR) d’un traitement adjuvant sur la SSR est examiné. Un examen de la carte a été effectué pour 243 patients consécutifs diagnostiqués et traités dans un seul centre pour un cancer du côlon de stade 2 et de stade 3 de 2002 à 2008. Une chimiothérapie adjuvante a été administrée à 66 patients. La survie globale médiane (SG) était de 5,84 ans et la SSR médiane était de 5,37 ans. Pour la maladie de stade 2, les patients traités avec ou sans traitement adjuvant avaient une RFS médiane de 5,49 et 5,73, respectivement (= ns). Pour la maladie de stade 3, les taux médians de SSR étaient de 5,08 et 1,19, respectivement (). L’IDR globale de la chimiothérapie à base d’oxaliplatine supérieure à la médiane a été associée à une augmentation de la SSR (). En conclusion, le traitement adjuvant n’a pas augmenté de manière significative la survie sans récidive. Cela pourrait être le résultat d’une comorbidité chez les patients. L’intensité de dose relative du traitement à base d’oxaliplatine est associée à la SSR.

1. Introduction

Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent avec une incidence de 80,0 pour 100 000 en 2011 aux Pays-Bas. Bien que le pronostic du carcinome du côlon se soit considérablement amélioré au cours des dernières années, le taux de mortalité était encore de 30,5 pour 100 000 décès en 2011, ce qui représente 11,8% du total des décès par cancer.

Le traitement curatif du cancer du côlon est largement déterminé par l’état des ganglions lymphatiques, car les ganglions lymphatiques positifs fournissent une indication pour un traitement adjuvant par chimiothérapie. Actuellement, l’association d’un analogue du 5-fluorouracile (5-FU) et de l’oxaliplatine est le traitement de choix.

Les essais traitant des patients atteints d’une maladie de stade 2 avec un traitement adjuvant montrent des résultats mitigés. Un certain nombre d’études comparant le traitement par fluorouracile / leucovorine (5FU / LV) et l’observation ont montré peu ou pas de bénéfice supplémentaire. Plus récemment, des études ont été publiées montrant un bénéfice dans le traitement des patients atteints d’une maladie de stade 2 avec un risque accru de récidive. La présence d’instabilité des microsatellites (MSI) diminue le risque de récidive et annule l’effet de la chimiothérapie adjuvante sur la SSR chez les patients atteints de stade 2 de la maladie. La directive publiée par l’American Society of Clinical Oncology déconseille l’utilisation d’un traitement adjuvant, à l’exception des patients présentant des caractéristiques qui augmentent le risque de récidive. Les patients atteints de MSI et de cancer du côlon de stade 2 n’ont aucune indication de traitement adjuvant.

Les études portant sur l’influence de l’intensité de dose relative (IDR) d’un traitement adjuvant sur la SSR chez les patients atteints d’un cancer du côlon traités par 5FU/LV n’ont montré aucun effet de l’augmentation de la durée du traitement sur la survie sans récidive (SSR). Cependant, l’effet de l’IDR sur la survie sans récidive chez les patients traités par un traitement adjuvant à base d’oxaliplatine est encore relativement inexploré. Ces informations pourraient s’avérer précieuses pour les cliniciens et les patients car la majorité des patients traités par l’oxaliplatine font face à une toxicité inacceptable entraînant des réductions de dose, des retards et une interruption précoce du traitement conduisant à une IDR médiane de 70 à 85%.

Les essais cliniques randomisés publiés représentent mal la population quotidienne traitée par les cliniciens en raison de la sélection majeure et du biais des chercheurs. Les patients présentant un cancer du côlon remplissent souvent les critères d’exclusion utilisés dans les essais. À ce titre, les cliniciens doivent fonder leurs décisions de traitement sur des lignes directrices ne représentant au mieux qu’une partie de leur population de patients. Des études observationnelles antérieures ont montré un bénéfice de survie pour la chimiothérapie adjuvante chez les patients âgés. Cependant, en raison de leur nature observationnelle, ces études sont également soumises à un biais de sélection important, qui n’est que partiellement corrigé par la notation de la propension.

Par conséquent, une étude a été réalisée pour évaluer quels facteurs sont associés à un risque accru de récidive de la maladie chez les patients atteints d’un cancer du côlon de stade 2 et de stade 3 dans une population non sélectionnée observée dans la pratique quotidienne. De plus, l’effet de la thérapie adjuvante et de son IDR sur la SSR a été étudié. Des sous-analyses pour le RDI dans différents régimes ont été effectuées.

2. Méthodes

Un examen des rapports de pathologie, de radiologie et d’endoscopie ainsi que d’autres correspondances a été effectué pour tous les patients consécutifs diagnostiqués et traités pour un cancer colorectal au « Zaans Medisch Centrum”, l’hôpital communautaire de la région de Zaanstreek aux Pays-Bas, de 2002 à 2008. L’évaluation a été faite le 1-1-2014. De plus, la base de données de la pharmacie de l’hôpital a été recherchée pour toutes les chimiothérapies prescrites administrées en clinique interne et externe. L’information sur les médicaments par voie orale (capécitabine) a été obtenue grâce à l’examen des cartes.

L’intensité de dose relative du régime de chimiothérapie a été mesurée en faisant la moyenne de l’IDR de chaque médicament, à l’exception de la leucovorine. L’IDR pour chaque médicament a été calculée en multipliant l’indice de temps, le temps alloué pour les cycles de chimiothérapie administrés divisé par la durée desdits cycles, et l’indice de dose, la dose cumulée administrée divisée par la dose cumulée standard. (Pour les régimes utilisés comme référence, voir l’annexe B.)

L’intensité relative de la dose de chimiothérapie a été dichotomisée en divisant les patients en groupes en fonction d’une IDR supérieure ou inférieure à la médiane. Des associations entre l’IDR et la SSR ont été déterminées chez les patients traités avec et sans oxaliplatine.

La survie sans récidive a été calculée à partir de la date de la chirurgie jusqu’à la date des signes radiologiques ou histologiques de récidive. La survie globale a été mesurée de la date du diagnostic à la date du décès.

La comorbidité du patient a été mesurée à l’aide d’un indice de comorbidité d’âge de Charlson.

Une liste complète des exclusions et une description détaillée des variables de l’étude sont indiquées dans les annexes.

Des résultats de survie sans récurrence ont été testés à l’aide d’une analyse de Kaplan-Meier. Un test de classement Log a été utilisé pour comparer les résultats entre les groupes. Une analyse de régression de cox univariée a été utilisée pour déterminer les facteurs associés à une survie accrue sans récurrence. Les patients étaient censurés à la mort s’ils n’avaient pas connu de récidive. Le test exact de Fisher et le test sur échantillon indépendant ont été utilisés pour évaluer les différences entre les groupes de patients.

Des analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel IBM SPSS statistics version 20.0 et de Microsoft Office Excel 2010.

3. Résultats

Les données ont été étudiées sur 621 patients consécutifs atteints d’un cancer colorectal traités au Zaans Medisch Centrum. Trois cent soixante-dix-huit patients ont été exclus pour la présente analyse (voir Annexe A). Cent quarante-trois patients ont reçu un diagnostic de cancer du rectum, 149 patients ont présenté un cancer du côlon de stade 0, 1 ou 4 et 78 patients ont été exclus pour d’autres raisons. Dans cette analyse, 243 patients, dont 95 au stade 3 et 148 au stade 2, ont été inclus (figure 1). Quatre patients atteints de la maladie de stade 2 n’ont pas pu être inclus dans les analyses de régression de Cox car ils sont décédés presque immédiatement après la chirurgie à la suite de complications périopératoires; par conséquent, le temps de survie était insuffisant.

Figure 1

Patients inclus.

Tous les patients ont été suivis pendant au moins 5 ans, ou jusqu’au décès, quelle qu’en soit la cause (intervalle de 0,0 à 11,8). Le suivi médian des patients était de 5,84 ans, intervalle interquartile (IQR) de 3,00 à 7,84. Une récidive de la maladie est survenue chez 68 patients (28%): 29 patients (20%) atteints d’une maladie de stade 2 et 39 patients (41%) atteints d’une maladie de stade 3 (tableau 1).

Chez les patients atteints d’une maladie de stade 2, le nombre de ganglions lymphatiques examinés était inversement lié au risque de récidive avec un rapport de risque (HR) de 0,92 par ganglion examiné (tableau 1).

Les variables suivantes chez les patients atteints d’une maladie de stade 3 ont été associées à une survie sans récidive: Stade N (HR = 0,32 pour N1 versus N2), nombre de ganglions lymphatiques métastatiques (HR 1,14 par ganglion positif), LNR (HR 11,64 par augmentation ponctuelle), site tumoral (HR 0,47 pour les tumeurs distales versus proximales) et invasion lymphatique vasculaire ou périneurale (LVI ou PNI) (HR = 0,43 pour les patients sans LVI/PNI).

Neuf patients (6%) de stade 2 et 57 patients (60%) de stade 3 ont reçu une chimiothérapie adjuvante composée soit d’un analogue du 5-fluorouracile, soit de folfox/capox (schémas composés soit de 5-fluorouracile et de leucovorine ou de capécitabine en association avec l’oxaliplatine). Il n’y a pas eu d’amélioration significative de la SSR lorsque les patients ont été traités par chimiothérapie adjuvante. Cependant, les patients atteints de la maladie de stade 3 traités par un traitement adjuvant ont montré une tendance à l’amélioration avec une SSR médiane plus longue de 3,89 ans.

Avec des taux de récidive presque identiques (= ns), cette tendance est le résultat de la survie globale significativement plus longue chez les patients de stade 3 traités par chimiothérapie (). Les patients atteints d’une maladie de stade 3 sans traitement adjuvant présentaient une comorbidité significativement plus élevée selon l’indice de Charlson (). Par conséquent, ils avaient une espérance de vie plus courte en fonction de l’âge et des conditions préexistantes. Cela réduit le risque relatif de décès par progression tumorale (tableau 2 et figure 2).

Figure 2

Analyse de Kaplan Meier de la survie sans récidive des patients avec ou sans traitement adjuvant.

Les patients recevant un traitement adjuvant par folfox ou capox avec une IDR supérieure à la médiane ont montré une amélioration significative de la SSR (). Cependant, la sous-analyse de l’intensité de la dose d’oxaliplatine chez les patients traités par folfox ou capox n’a montré aucune amélioration significative de la SSR (tableau 3 et figure 3).

> median RDI ≤ median RDI Total Total Number of pts 33 33 66 Median RDI (iqr) 0,92 (0,86–0,98) 0,65 (0,30–0,76) 0,000 0,83 (0,64–0,92) Recurrence rate 0,36 0,42 0,801 0,39 Median RFS (iqr) 5,49 (2,12–7,91) 5,08 (1,52–6,83) 0,590 5,22 (1,71–7,39) Folfox/capox Number of pts 20 22 42 Median RDI (iqr) 0,89 (0,84–0,95) 0,71 (0,44–0,76) 0,000 0,82 (0,70–0,87) Recurrence rate 0,1 0,36 0,071 0,24 Median RFS (iqr) 6,94 (5,32–7,65) 5,11 (2,47–6,93) 0,045 5,51 (3,83–7,21) Oxaliplatin Number of pts 20 22 42 Median RDI (iqr) 0,88 (0,74–0,95) 0,50 (0,39–0,63) 0,000 0,67 (0,50–0,87) Recurrence rate 0,2 0,27 0,732 0,24 Median RFS (iqr) 6,94 (3,40–7,65) 5,36 (3,83–6,93) 0,602 5,51 (3,83–7,21) 5FU Number of pts 10 14 24 Median RDI (iqr) 1,00 (0,94–1,00) 0,55 (0,26–0,87) 0,000 0,87 (0,36–0,99) Recurrence rate 0,6 0,71 0,673 0,67 Median RFS (iqr) 2,11 (1,11–10,21) 2,63 (1,25–5,50) 0,865 2,55 (1,20–9,47)

RDI = relative dose intensity; pts = patients; iqr = interquartile range; RFS = recurrence-free survival; 5FU = 5-fluorouracil (also includes capecitabine). Subanalysis of oxaliplatin RDI in patients treated with capox or folfox.

Table 3

Influence of relative dose intensity on recurrence-free survival.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Discussion

Cette étude traite du traitement du cancer du côlon dans la pratique quotidienne. Dix-huit patients (3%) ont été dirigés vers un centre de cancérologie spécialisé, soit à leur propre demande, soit pour un traitement qui n’est pas disponible dans ce centre pour le moment, par exemple une hépatectomie partielle. Cela introduit un biais de sélection inévitable. La longue période d’inclusion de cette cohorte provoque par inadvertance des différences de traitement adjuvant entre les patients diagnostiqués en 2002 et 2008, dont la plus importante est l’ajout d’oxaliplatine au traitement adjuvant en 2004. Dans cette cohorte, 81% des patients traités par un traitement à base d’oxaliplatine ont reçu un schéma folfox. Dans de nombreux centres, le traitement préféré est la capoxothérapie. Bien que capox soit associé à une IDR plus faible, aucune différence significative entre l’OS et la SSR n’a été observée entre les traitements.

La survie globale dans cette cohorte est sous-estimée chez les patients non traités par un traitement adjuvant par rapport aux patients traités par un traitement adjuvant et à ceux observés dans d’autres cohortes en raison du fait que les patients décédant de complications périopératoires sont inclus dans cette analyse. (Voir l’annexe D pour les caractéristiques de ces patients.) Étant donné que la plupart de ces patients sont octogénaires et ont un indice de Charlson élevé, il semble raisonnable de les inclure dans le groupe non traité sans traitement adjuvant car la plupart ne seraient pas admissibles malgré tout.

Cette étude montre une corrélation inverse entre le nombre de ganglions lymphatiques examinés et le risque de récidive chez les patients atteints d’une maladie de stade 2 et une tendance à un risque accru de récidive chez les patients présentant des tumeurs mal différenciées, LVI ou PNI, et le statut T4. Des résultats similaires ont été obtenus chez les patients atteints d’une maladie de stade 3, à l’exception d’un risque significativement accru de récidive des tumeurs proximales et d’une augmentation du statut LNR ou N2. Ces résultats sont conformes aux rapports précédents, à l’exception de l’association entre le site tumoral et la SSR. En tant que tel, davantage de preuves sont nécessaires pour étayer cette observation.

Plusieurs essais et méta-analyses ont été réalisés pour évaluer le bénéfice supplémentaire de la chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints d’un cancer du côlon de stade 2. De nombreuses études dans le passé n’ont pas été suffisamment alimentées, et la plupart des preuves proviennent de méta-analyses regroupées d’essais incluant à la fois des patients atteints de stade 2 et de stade 3. Actuellement, seuls les patients atteints de la maladie de stade 2 qui sont perçus comme présentant un risque accru de récidive et sans instabilité des microsatellites ont une indication de traitement adjuvant. Cela reflète la stratégie de traitement aux Pays-Bas et pourrait expliquer l’observation d’un taux de récidive plus élevé, quoique non significatif, chez les patients de stade 2 traités par un traitement adjuvant. Bien que cette étude ne contienne que 9 patients atteints d’une maladie de stade 2 traités par un traitement adjuvant, cela suggère que ces patients présentent un risque accru de récidive et pourraient bénéficier d’un traitement adjuvant. Cette hypothèse est confirmée par les résultats antérieurs d’autres études et soutient les politiques décrites dans les directives néerlandaises et américaines actuelles pour le traitement adjuvant du cancer du côlon.

Dans cette cohorte, les patients atteints de la maladie de stade 3 traités par traitement adjuvant ont connu une augmentation non significative de la survie sans récidive par rapport à ceux traités par chirurgie seule. Les taux de récidive étaient presque identiques chez les patients traités avec ou sans chimiothérapie adjuvante. Étant donné qu’un bénéfice significatif pour la survie du traitement adjuvant au stade 3 de la maladie a été démontré dans plusieurs grands essais randomisés, les résultats observés ici sont quelque peu décevants. Cela pourrait être dû à une combinaison d’un manque de puissance statistique et d’une petite taille d’effet. Cette réduction de l’effet peut s’expliquer par des différences de caractéristiques entre les patients traités dans la vie quotidienne ou dans les essais cliniques contrôlés. En comparant la population actuelle à celle de la MOSAÏQUE et de l’essai NO16968, l’âge médian de la vie quotidienne est d’environ 10 ans plus élevé. L’intensité de la dose médiane d’oxaliplatine était de 11 à 13 % inférieure dans cette cohorte. L’intensité posologique du traitement par un seul agent 5-FU était similaire, bien que l’étude MOSAIC ne décrit un indice de dose maximal que chez 87% des patients. De plus, ces essais ont des critères d’exclusion plus stricts en ce qui concerne la comorbidité tels que l’essai NO16968 nécessitant un score de performance ECOG de 1 ou 0 et une espérance de vie d’au moins cinq ans. En tant que tel, on peut conclure que les résultats de ces essais pourraient surestimer le bénéfice du traitement adjuvant et ne peuvent pas être extrapolés à une majorité de patients présentant une maladie de stade 3 dans la pratique quotidienne normale.

Les taux de récurrence similaires observés dans cette cohorte chez les patients traités avec ou sans chimiothérapie adjuvante indiquent qu’une augmentation de la comorbidité et une diminution de la survie globale diminuent l’efficacité du traitement adjuvant car ils augmentent le risque de décès par événements non liés à l’inflammation. Ainsi, le bénéfice de survie d’un patient par un traitement adjuvant est directement lié à son espérance de vie et devrait jouer un rôle important dans les décisions de traitement prises par le patient et le clinicien.

Quel que soit le bénéfice potentiel pour la survie, la toxicité et les effets indésirables causés par la chimiothérapie adjuvante, en particulier l’oxaliplatine, entraînent une morbidité significative du patient. L’idée que des doses plus élevées de chimiothérapie, si elles sont tolérées, améliorent la survie liée au cancer semble évidente, mais les essais contrôlés randomisés évaluant des doses accrues de chimiothérapie montrent des résultats mitigés. Chau et coll. la non-infériorité observée d’un programme de traitement de trois mois avec 5FU / LV au lieu de six, et l’étude GERCOR n’a montré aucun effet d’un traitement plus long avec 5FU / LV.

Bien que cette analyse rétrospective de l’effet de l’intensité de la dose de chimiothérapie sur la survie introduit un biais basé sur la comorbidité et la stratégie de traitement, la plupart des biais ont été éliminés en évaluant la survie sans récidive en milieu adjuvant. Une association significative entre l’IDR du traitement à base d’oxaliplatine et la survie sans récidive a été observée. Cela ne s’est pas traduit par un effet de la dose isolée d’oxaliplatine sur la SFR et semble donc dépendre principalement de la DJR des analogues du 5-FU. Cela pourrait créer une opportunité de réduire la dose d’oxaliplatine et de réduire la polyneuropathie invalidante sans avoir d’impact significatif sur les résultats. Cependant, les cliniciens doivent procéder avec prudence car ces résultats indiquent un effet de l’intensité de la dose sur les résultats du traitement adjuvant du cancer du côlon. Le jugement devrait être retenu jusqu’à ce que les résultats d’une étude prospective plus vaste soient présentés.

En conclusion, cette étude présente des preuves que l’effet de la chimiothérapie adjuvante est surestimé dans les essais cliniques randomisés rapportés précédemment et ne reflète pas une population non sélectionnée puisque la comorbidité n’est pas prise en compte dans l’équation. De plus, une intensité de dose relative élevée d’un traitement adjuvant à base d’oxaliplatine est associée à une survie améliorée sans récidive. Conseiller le groupe hétérogène de patients atteints d’un cancer du côlon de stade 2 et 3 sur les avantages et les inconvénients d’un traitement adjuvant (continu) doit être effectué au cas par cas.

Qu’ajoute cet Article à la Littérature?

Le cancer du côlon est une tumeur maligne qui survient principalement chez les patients âgés. Les résultats de la chimiothérapie adjuvante sont basés sur des patients plus jeunes et généralement en forme. Les patients plus âgés présentent souvent une comorbidité rendant les résultats du traitement adjuvant décevants. Les cliniciens doivent tenir compte de la comorbidité et de l’espérance de vie lorsqu’ils décident d’administrer une chimiothérapie adjuvante.

Annexes

A. Exclusions

Voir Tableau 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Date de résection jusqu’à la date de récidive (radiologiquement ou pathologiquement confirmée), censurée à la date du décès.

Classification TNM selon la classification TNM7 telle que déduite du rapport de pathologie: Les stades T 1 et T 2 ont été exclus dans l’évaluation du risque de récidive des tumeurs T4 chez les patients atteints de la maladie de stade 3.

Différenciation tumorale. Pauvre et pauvre à modéré contre modéré, modéré à bon et bon.

L’invasion lymphovasculaire et / ou périneurale est telle que décrite par le pathologiste dans le rapport de pathologie.

Rapport ganglionnaire. Nombre de ganglions lymphatiques métastatiques, divisé par le nombre de ganglions lymphatiques examinés.

Site tumoral. Le côlon distal se compose du côlon descendant et du côlon sigmoïde. Le côlon proximal est défini comme la partie proximale de la flexion splénique. Les tumeurs synchrones ont été exclues des analyses concernant le site tumoral.

Intensité relative de la dose par Agent thérapeutique. Indice de dose, le pourcentage de dose cumulative administrée divisé par la dose cumulative prévue. Les changements de dose inférieurs à 20% ont été supposés être le résultat d’un changement de poids. L’indice de temps a été calculé en divisant le temps alloué pour les cycles de traitement administrés par la durée réelle jusqu’à la fin desdits cycles. L’intensité relative de la dose a été calculée en multipliant l’indice de dose et l’indice de temps.

Les schémas de chimiothérapie utilisés comme référence étaient les suivants:

5-FU + LV (Schéma de Roswell Park) 5-FU 500 mg/m2 bolus iv 1 h après le début de la leucovorine, Leucovorine 500 mg/m2 iv sur 2 heures, Qw × 6 semaines toutes les 8 semaines pendant 3-4 cycles.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Définie comme variable catégorielle composée des catégories suivantes: liée au traitement, liée à la tumeur, autre, inconnue et vivante. Si un patient est renvoyé au médecin de soins primaires ou n’a plus d’options de traitement pour une tumeur maligne métastasée, il est supposé être décédé de la progression de la tumeur. Lorsqu’un patient perd son suivi, on suppose qu’il est décédé d’autres causes s’il existe un intervalle sans maladie d’au moins 5 ans.

Indice de comorbidité d’âge de C. Charlson

L’indice de Charlson a été mesuré au moment du diagnostic. Le cancer du côlon diagnostiqué n’a pas été pris en compte lors du calcul du score total (voir tableau 5).

Score de comorbidité. Additionnez le nombre de points correspondant à chaque condition présente.

Score d’âge. / 10 – 4, toujours arrondi.

Indice de Charlson. Somme de la comorbidité et du score d’âge.

D. Caractéristiques des Patients mourant de Complications périopératoires de la Chirurgie primaire

Voir Tableau 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.