Variabilité pharmacocinétique interpatient

Pour décrire la pharmacocinétique d’un médicament, il est important de prendre en compte l’étendue de la variabilité interpatient, souvent représentée par le coefficient de variation (rapport de l’écart-type à la moyenne). Les patients cancéreux peuvent présenter un dysfonctionnement hépatique ou rénal important, ainsi que d’autres anomalies entraînant des altérations des paramètres pharmacocinétiques (tableau 46-3). L’identification des différences génétiques dans le métabolisme des médicaments peut être particulièrement fructueuse pour comprendre la variabilité pharmacocinétique.124 Il a été démontré qu’une telle variation pharmacogénétique est importante pour expliquer la variabilité observée après l’administration de 6-mercaptopurine, de 125, de 126 5-FU, d’amonafide, de 127-129 et d’irinotécan.130-133

Tableau 46-3

Sources potentielles de Variabilité pharmacocinétique Interpatient chez les Patients cancéreux.

Les études de la variabilité pharmacocinétique interpatient sont potentiellement d’une grande importance pour optimiser le traitement antinéoplasique. La variabilité de l’absorption gastro-intestinale n’est généralement pas prise en compte dans l’utilisation d’agents antinéoplasiques administrés par voie orale, même si des médicaments tels que le cyclophosphamide, le chlorambucil, le melphalan et l’étoposide sont couramment administrés par voie orale pour diverses tumeurs malignes.2 Le pourcentage d’un médicament absorbé est appelé sa biodisponibilité, c’est-à-dire le rapport de l’ASC plasmatique après administration orale à l’ASC plasmatique après administration intraveineuse de la même dose. La biodisponibilité peut être influencée par le métabolisme du médicament dans le tractus gastro-intestinal ou le foie ainsi que par l’absorption. L’isomère (6S) de la leucovorine, par exemple, a une biodisponibilité limitée en raison principalement de sa conversion rapide en 5-méthyltétrahydrofolate avant d’atteindre la circulation systémique.134 En revanche, la biodisponibilité de la leucovorine (6R) est limitée principalement par l’absorption. La biodisponibilité est souvent très variable et imprévisible,25,135-138 et peut être accentuée par l’administration concomitante d’autres agents chimiothérapeutiques, en particulier ceux qui produisent une toxicité pour la muqueuse gastro-intestinale.120

La variabilité de la distribution du médicament peut être attribuée à des changements dans la taille corporelle ou au rapport graisse/masse totale.139 Dans ce dernier cas, il peut y avoir une distribution altérée des médicaments lipophiles, qui comprend la plupart des produits anticancéreux naturels et leurs analogues. L’exemple le mieux décrit de distribution anormale du médicament est la clairance retardée du méthotrexate due à l’accumulation et à la libération lente du médicament par l’ascite ou les épanchements pleuraux.140 Les demi-vies d’élimination terminale de la doxorubicine, du cyclophosphamide et de l’ifosfamide sont prolongées chez les patients obèses.141,142 Dans le cas de la doxorubicine et du cyclophosphamide, cela semble être dû à une réduction de la clairance, alors que dans le cas de l’ifosfamide, cela est lié à une augmentation du volume de distribution du médicament.141

De nombreux patients atteints d’un cancer avancé présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique ou des lésions de masse connues dans le foie, souvent associées à une malnutrition importante. Étant donné que de nombreux agents antinéoplasiques sont métabolisés ou excrétés par le foie, la reconnaissance d’une élimination altérée par le foie devient importante dans l’optimisation du dosage de la chimiothérapie. Malheureusement, l’élimination hépatique altérée ou le métabolisme des médicaments n’est pas facilement prévisible. De toute évidence, les patients présentant une hyperbilirubinémie sévère due à un remplacement ou une obstruction parenchymateuse sont susceptibles d’avoir une élimination altérée.143 Cependant, il n’est pas souvent reconnu que de nombreux patients présentant des taux sériques normaux de bilirubine peuvent présenter une clairance du médicament faible, ce qui entraîne une ASC élevée et une toxicité correspondante. Une diminution de l’albumine sérique (chez les patients présentant des concentrations sériques normales de bilirubine) a été associée à une diminution de l’élimination hépatique de l’antipyrine, un marqueur couramment utilisé, ainsi que de la vinblastine et du trimétrexate.144-147 Ainsi, les patients avec une albumine sérique inférieure à 2.5 g / dL peuvent présenter un risque accru de toxicité et sont des candidats potentiels à la réduction de la dose d’agents nécessitant un métabolisme hépatique ou une excrétion. À l’heure actuelle, il existe peu de directives fermes utiles pour un dosage précis des antinéoplastiques dans le cadre d’une maladie hépatique évidente.148-150

En revanche, les altérations de la fonction rénale sont généralement en corrélation avec la clairance rénale des médicaments, car la clairance rénale des médicaments a tendance à être en corrélation avec la clairance de la créatinine. Ceci a été bien établi pour la carboplatine, pour laquelle il existe une relation ferme entre la fonction rénale et la clairance de la carboplatine. Cette relation peut être utilisée de manière prospective pour modifier la dose de carboplatine et éviter une toxicité excessive.151-153 En outre, une étude récente a suggéré que la réduction de la dose de topotécan est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré.154

Les anomalies de la liaison aux protéines sont fréquentes, mais ont rarement un impact sur les résultats cliniques. De nombreux médicaments anticancéreux, tels que les alcaloïdes Vinca et l’étoposide, sont hautement liés aux protéines.143 155 156 Les modifications de la liaison aux protéines peuvent affecter la clairance du médicament.157 Plus important encore, une liaison anormale aux protéines doit être prise en compte dans l’interprétation des concentrations plasmatiques totales mesurées du médicament, car une diminution de la liaison aux protéines entraînera une augmentation relative du médicament libre pharmacologiquement actif.143 158