Résumé

Depuis les années 1960, le United States Adopted Names Program attribue des dénominations génériques (non communes) à tous les ingrédients actifs de médicaments vendus aux États-Unis. Les noms pharmaceutiques sont attribués selon un schéma dans lequel des syllabes spécifiques dans le nom du médicament (appelées tiges) transmettent des informations sur la structure chimique, l’action ou l’indication du médicament. Le nom comprend également un préfixe qui est distinct des autres noms de médicaments et qui est euphonique, mémorable et acceptable pour la société pharmaceutique parrain. Les noms de médicaments sont le produit de négociations complexes et multipartites au cours desquelles les besoins et les désirs des différentes parties prenantes (patients, entreprises pharmaceutiques, médecins, pharmaciens, autres professionnels de la santé et régulateurs américains et internationaux) doivent être équilibrés.

Aperçu de la dénomination générique

L’attribution de noms génériques aux produits pharmaceutiques en développement est une condition préalable importante à la commercialisation d’un médicament. Le programme USAN (United States Adopted Names), qui attribue des dénominations génériques (non communes) à tous les ingrédients actifs des médicaments aux États-Unis, est le résultat d’un partenariat de longue date entre l’American Medical Association (AMA), la United States Pharmacopeial Convention (USP) et l’American Pharmacists Association (APhA). Ces 3 organisations sont les partenaires sponsors et reçoivent le soutien de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Aux États-Unis, la FDA reconnaît l’USAN comme le nom légal de l’ingrédient actif du médicament, et l’USAN apparaît dans les titres des monographies publiées par l’USP qui définissent les normes, les propriétés et les caractéristiques des médicaments commercialisés. À quelques exceptions près (par exemple, les vaccins prophylactiques et les mélanges non nommés par le Conseil de l’USAN), un médicament ne peut pas être commercialisé aux États-Unis sans un USAN. Par conséquent, l’attribution d’un USAN est une étape nécessaire dans le développement d’un médicament avant qu’un médicament puisse être mis sur le marché américain, et l’attribution d’un USAN est requise pour un nouveau médicament avant que les patients puissent y avoir accès.

En dehors des États-Unis, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) publie des dénominations communes internationales recommandées (DCI) pour les ingrédients actifs des médicaments, mais la DCI ne remplace pas un USAN. Les programmes de l’USAN et de la DCI travaillent ensemble pour s’assurer que les noms génériques sont les mêmes à l’intérieur et à l’extérieur des États-Unis. Par conséquent, les noms génériques à l’intérieur et à l’extérieur des États-Unis ne diffèrent que rarement, et ces différences peuvent potentiellement être très importantes. Un exemple de médicament avec 2 noms est la substance connue sous le nom d’acétaminophène aux États-Unis et sous le nom de paracétamol à l’échelle internationale, 1, 2 bien que ces 2 noms soient antérieurs à la création du programme USAN.

Les entreprises commencent généralement le processus d’obtention d’une dénomination commune en déposant une demande auprès du Programme USAN ou de l’OMS lorsqu’un médicament est en phase I ou II d’essais cliniques. La plupart préfèrent terminer les attributions de noms génériques au moment où ils sont prêts à publier des articles sur le médicament afin qu’ils puissent utiliser le nom au lieu d’un code de fabricant dans les publications. L’USAN doit être attribué avant de mener des négociations d’étiquetage avant commercialisation avec la FDA.

Le Conseil de l’USAN s’engage à assurer la sécurité des patients, en facilitant la communication entre les professionnels de la santé et les patients, et l’accès aux médicaments sur ordonnance. Le Conseil de l’USAN est donc conscient de l’importance d’inventer des noms qui ne seront pas confondus avec d’autres noms de médicaments, de compromettre la sécurité des patients ou d’induire en erreur les professionnels de la santé et les patients au sujet de l’action ou de l’utilisation d’une nouvelle substance médicamenteuse. Le Conseil de l’USAN est également conscient des préoccupations que les coûts élevés des médicaments peuvent limiter l’accès des patients à ces médicaments et, par conséquent, doit comparer cette possibilité à la possibilité que les sociétés pharmaceutiques choisissent de ne pas développer des médicaments qui, selon elles, ne seront pas rentables lorsqu’elles prendront leurs décisions en matière de nomenclature. Étant donné que le nom USAN comprend des informations sur la structure, l’action ou l’utilisation prévue d’un médicament, le nom peut potentiellement affecter la façon dont un médicament est perçu par les médecins, les pharmaciens, les gestionnaires d’avantages pharmaceutiques ou la communauté des investisseurs. Ces perceptions peuvent influer sur le prix des médicaments et sur les médicaments que les entreprises choisissent de faire progresser dans les essais cliniques.

Historique du programme de l’USAN

Le programme de l’USAN est né du Conseil de pharmacie et de chimie de l’AMA, créé en 1905 pour évaluer les médicaments et essayer d’éliminer le charlatanisme dans les médicaments.3 En 1938, la Loi sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques a établi un pouvoir de réglementation fédéral sur les médicaments, y compris l’exigence d’une preuve d’innocuité,4 mais le Conseil de pharmacie et de chimie de l’AMA (renommé Conseil des médicaments en 19575) a continué d’évaluer les médicaments, et l’AMA disposait d’installations de laboratoire à cette fin. De 1907 à 1964, l’AMA a publié un volume annuel appelé New and Nonofficial Remedies (NNR), renommé New and Nonofficial Drugs (NND) en 1958.3,5 L’AMA a également publié chaque année Epitome of the United States Pharmacopeia et National Formulary entre 1907 et 1955.3 Les deux publications de l’AMA énuméraient les médicaments par leur nom ainsi que des informations sur leurs propriétés, leur utilisation ou leur efficacité. En 1962, la Loi sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques a été modifiée pour donner à la FDA le pouvoir d’approuver — ou non — un médicament sur la base de preuves d’efficacité et d’innocuité à la suite de la tragédie de la thalidomide.6 Après l’adoption de cette loi, l’AMA a continué à publier des informations sur les drogues.

Jusqu’en 1963, le Conseil des médicaments de l’AMA n’adoptait pas la position selon laquelle les médicaments devaient être étiquetés de manière à ce que les patients sachent ce qu’ils prenaient, et lorsqu’il adoptait cette position, il exprimait la conviction que les patients ne devaient parfois pas être informés de ce qui se trouvait dans leurs médicaments.7 Plusieurs circonstances dans lesquelles il était préférable que les patients ne connaissent pas l’identité de leurs médicaments ont été décrites: lorsque les patients prenaient des opioïdes ou des barbituates, lorsqu’ils pouvaient essayer de « deviner le médecin » et de prendre eux-mêmes des décisions, ou si les patients considéraient les médicaments comme des « potions magiques ». »Le Conseil a favorisé l’étiquetage en tant que pratique générale, mais a recommandé que les plaquettes de prescription incluent des cases pour « oui” ou « non” pour indiquer si le médicament doit être étiqueté, l’étiquetage par défaut étant l’étiquetage.

Pendant ce temps, les futurs partenaires de l’AMA à USAN menaient leurs propres activités de nomenclature. L’American Pharmaceutical Association, plus tard renommée APhA, a commencé à publier le Formulaire national en 1888.8 L’USP, qui a été constituée en 1900, a été chargée de publier des normes de référence pour la force, la qualité et la pureté dans le Pure Food and Drug Act de 1906.9,10 L’USP a publié des recueils de monographies décrivant ces normes, avec le nom du médicament comme titre de la monographie.

Le 22 juillet 1960, l’AMA, l’USP et des représentants de l’industrie se sont réunis à la Conférence de l’USP sur les dénominations communes des médicaments pour discuter non seulement des dénominations communes des médicaments, mais aussi pour examiner une proposition de transfert de nomenclature à une seule entité. On s’est inquiété du fait que le système actuel n’exigeait pas la sélection d’une dénomination commune pour chaque drogue, qu’il n’y avait pas de liste centrale de noms et qu’il n’y avait aucune obligation légale que toutes les entreprises utilisent le même nom pour une substance.

Dans une proposition à l’AMA datée du 7 novembre 1960, l’USP a qualifié le programme qui est devenu plus tard l’USAN de « programme coopératif pour la sélection de noms non exclusifs de médicaments. »L’ébauche de la proposition indiquait: « L’American Medical Association maintiendra et élargira, au besoin, ses installations actuelles pour recevoir des propositions de dénominations communes de toutes sources, traitera ces propositions et entamera et mènera les négociations rapidement qui pourraient être appropriées pour trouver un nom provisoire pour toutes les entités de nouveaux médicaments.”L’USP s’est engagée à adopter les noms sélectionnés comme titres de monographies de l’USP et à publier des listes de noms.

Les fondateurs ont cherché à obtenir une coopération industrielle et ont préféré ne pas impliquer le gouvernement fédéral dans la nomenclature. Un mémorandum du 15 juillet envoyé par Lloyd Miller de l’USP aux participants peu de temps avant la Conférence de l’USP sur les dénominations non exclusives pour les médicaments indiquait: « L’industrie ne semble pas avoir de préférence particulière quant à l’agence qui agit en tant que centre d’échange. Il y a un désir, cependant, de garder le programme de sélection de nom séparé du traitement des demandes de nouveaux médicaments de la FDA. Jusqu’à présent, la FDA n’a pas été disposée à se préoccuper beaucoup des dénominations communes. »

Suite à ces discussions, le Programme de nomenclature AMA-USP a été établi en juin 1961.

En 1963, l’APhA a rejoint l’AMA et l’USP pour parrainer les efforts de nomenclature du comité. Les partenaires ont convenu que le conseil comprendrait 3 représentants de chacune des organisations parrainantes et un membre dans son ensemble. Le comité a été renommé Conseil de l’USAN et les noms choisis devaient être connus sous le nom d’USAN. L’USP a accepté d’adopter USAN comme titres de monographies de l’USP, et l’APhA, par l’intermédiaire de son Comité sur les Formulaires nationaux, a accepté d’adopter USAN comme titres de Formulaires nationaux. En 1967, l’accord a été modifié et un représentant de la FDA a été ajouté au conseil. Il a été convenu que le personnel de l’AMA maintiendrait tous les contacts dans le cadre du processus de sélection et de négociation des noms. Le Conseil de l’USAN fonctionnerait — et fonctionne toujours – indépendamment de la FDA et n’est pas un organe consultatif de la FDA.

Noms USAN

Plus de 10 000 médicaments ont reçu des dénominations communes depuis que l’OMS, l’AMA, l’USP et l’APhA ont commencé à attribuer des noms aux médicaments11, et ils sont répertoriés dans des bases de données en ligne telles que le USP Dictionary of USAN et les noms internationaux de médicaments.1 En 2018, le programme USAN a nommé 198 substances. Le nombre d’adoptions aux États-Unis fluctue d’année en année, mais n’a cessé de croître au cours des 20 dernières années.

En examinant les informations chimiques publiées sur les déclarations d’adoption pour chaque composé, il est possible de déterminer quels types de substances ont été nommés (tableau 1). De tous les médicaments nommés en 2018, 112 (57%) étaient des substances chimiques (molécules organiques) ou leurs sels ou esters destinés à être utilisés par l’homme. Le programme de l’USAN a nommé 76 substances (38%) de nature biologique, y compris des thérapies géniques, des thérapies cellulaires, des oligonucléotides, des anticorps monoclonaux et des conjugués de médicaments anticorps, ainsi que d’autres protéines ou peptides. Les médicaments biologiques ont tendance à être coûteux, et la voie d’approbation des versions génériques de ces produits est différente de celle des petites molécules.12

Le programme USAN publie l’indication thérapeutique prévue que l’entreprise divulgue lorsqu’elle demande un nom sur la déclaration d’adoption (voir Tableau 2). En 2018, 71 substances (36%) nommées étaient destinées à être utilisées comme antinéoplastiques (c’est-à-dire des médicaments oncologiques qui attaquent les tumeurs). Parmi les autres indications populaires pour les nouvelles substances nommées figurent des affections neurologiques telles que la maladie de Parkinson (22 substances, soit 11%), des maladies infectieuses (18 substances, soit 9%) et des troubles héréditaires rares tels que le syndrome de Crigler-Najjar ou la maladie de Fabry (24 substances, soit 12%). Relativement peu de médicaments (ou aucun) ont été nommés pour des affections courantes affectant un grand nombre de patients, telles que le diabète, la dépression ou l’hypertension artérielle.

La mise au point de nouveaux médicaments pour des affections courantes pour lesquelles des médicaments existent déjà pose des défis. Les sociétés pharmaceutiques sont des entités à but lucratif qui cherchent à maximiser les rendements et à minimiser les risques potentiels, et le développement de nouveaux médicaments est une entreprise à haut risque. Bien qu’il y ait eu un débat sur le coût exact de la mise au point d’un médicament, l’estimation récente la plus largement diffusée est qu’il en coûte environ 2,6 milliards de dollars pour mettre un médicament sur le marché.13 Bien que les taux d’échec varient selon la classe thérapeutique, la plupart des médicaments qui entrent dans les essais cliniques échouent.14 Il peut donc être difficile de développer de nouveaux médicaments qui ciblent les mécanismes existants et se différencient des produits existants de manière cliniquement significative.15 Par conséquent, les sociétés pharmaceutiques pourraient trouver plus viable financièrement de développer des médicaments lorsqu’il y a moins de concurrence des thérapies à faible coût.

Il n’est pas clair si l’accent mis par les entreprises sur l’oncologie et les maladies rares ou sur des médicaments biologiques coûteux — potentiellement avec moins d’accent sur le développement de médicaments abordables pour des maladies affectant de nombreuses personnes (par exemple, le diabète, l’hypertension artérielle) — limite l’accès à des soins adéquats. Si les médicaments d’ordonnance à faible coût déjà disponibles pour traiter les maladies chroniques courantes sont adéquats, de nouveaux traitements, qui ont tendance à être plus coûteux que les médicaments plus anciens, pourraient ne pas être nécessaires.

Signification des noms

Pour nommer les médicaments, les considérations les plus importantes sont d’éviter les noms de médicaments trop similaires aux noms existants — et donc susceptibles de compromettre la sécurité des patients — et de s’assurer que le nom du médicament communique des informations précises sur l’action ou l’utilisation de la substance. Au fil du temps, le système de nomenclature USAN et INN s’est transformé en un système de classification des nouveaux produits pharmaceutiques.

Bon nombre des médicaments les plus anciens ont été nommés en raccourcissant le nom chimique systématique du composé. Cependant, le Comité de nomenclature de l’AMA-USP s’est rapidement rendu compte qu’une manière différente de nommer les médicaments était nécessaire et a publié une liste de principes directeurs pour systématiser la nomenclature et s’éloigner des noms dérivés du nom chimique d’une substance.16 À ce moment-là, le Comité de nomenclature AMA-USP a reconnu 3 difficultés avec les noms dérivés chimiquement: (1) l’utilisation de syllabes chimiques a conduit à des noms « complexes et ingérables » pour de grandes classes de médicaments chimiquement apparentés; (2) les syllabes communes dérivées chimiquement (par exemple, di-, chlore-, méthamphétamine) étaient tellement surutilisées que les noms devenaient moins distinctifs; et (3) certains composés chimiques étaient si complexes que les noms dérivés du nom chimique approprié n’avaient pas de sens pour les médecins.

Par conséquent, la plupart des USAN incluent maintenant une tige. Une tige est constituée de syllabes — généralement à la fin du nom — qui désignent une structure chimique, une indication ou une action sur un récepteur spécifique. Par exemple, dans le nom imatinib, la tige -tinib fait référence à l’action du médicament en tant qu’inhibiteur de la tyrosine kinase (TYK). Parfois, un substem est utilisé pour classer davantage un médicament. Ainsi, le -citinib fait référence à des médicaments inhibant une famille spécifique d’inhibiteurs de TYK, les Janus kinases. Il y a actuellement plus de 600 tiges et sous-souches qui ont été définies pour des classes de médicaments.17

Un préfixe de 1 ou 2 syllabes au début de chaque nom différencie chaque médicament des autres membres de la même classe. La préoccupation la plus importante dans le choix d’un préfixe est la sécurité des patients — en particulier, la réduction du risque d’erreurs de médication, qui sont un problème courant et de longue date dans la pratique médicale.18,19 Pour cette raison, le Conseil de l’USAN évite les préfixes qui créeront de nouveaux noms trop similaires à d’autres médicaments de la même classe stem ou à des noms d’autres classes stem qui pourraient ressembler ou sembler similaires au nouveau nom. Cela signifie comparer les noms de médicaments avec des listes de noms de médicaments existants. Le programme USAN examine soigneusement les préfixes à l’aide de recherches dans des bases de données de noms de médicament existants1,11 et d’un logiciel d’Analyse par ordinateur phonétique et orthographique (POCA).20 Le programme USAN, dans la mesure du possible, évite également de créer de nouveaux noms de médicaments qui commencent et se terminent par des lettres partagées avec des noms génériques ou commerciaux existants pour des médicaments ou qui se sont avérés avoir de forts conflits avec d’autres noms dans l’analyse du POCA. Une analyse des paires de noms commerciaux susceptibles de se ressembler – des erreurs de médicaments similaires ont révélé que ces paires avaient souvent des chaînes partagées de 3 lettres ou plus dans le préfixe et les scores POCA qui indiquaient un conflit.21

Équilibrer les besoins des entreprises et des Patients

Comme pour toute négociation multipartite complexe, il peut y avoir des désaccords. L’accent mis par le Conseil de l’USAN sur la sécurité des patients, l’accès aux nouveaux médicaments et la communication des informations nécessaires sur les médicaments par le nom générique est parfois en conflit avec les désirs des sociétés pharmaceutiques de créer un certain message sur leurs médicaments par le nom générique ou une image positive de leurs substances. Bien que ce désir des entreprises soit compréhensible, le Conseil de l’USAN donne la priorité à la sécurité des patients et à l’accès à des médicaments abordables.

La classe à laquelle un médicament est attribué peut influer indirectement sur les décisions d’une entreprise quant à la poursuite ou non de son développement. Parfois, il y a des avantages financiers si un médicament est affecté à une classe de médicaments spécifique, et l’affectation à une classe de médicaments indésirables (souvent une classe dans laquelle il y a eu des problèmes d’innocuité) peut nuire au développement du médicament. Parce que les entreprises pharmaceutiques sont en affaires pour générer des profits pour leurs investisseurs, elles ont tendance à développer plus de médicaments dans des catégories qu’elles estiment viables commercialement.

L’USAN peut également influer sur la façon dont un médicament est perçu par les payeurs ou les gestionnaires d’avantages pharmaceutiques, qui peuvent être réticents à inscrire un médicament « me-too” dans leur liste de médicaments, mais peuvent accepter un médicament coûteux s’il s’agit d’un traitement de première classe, car il est perçu comme offrant une valeur ajoutée qui justifie un prix plus élevé. Pour une petite entreprise de biotechnologie, un médicament de première classe peut être perçu comme plus précieux par les investisseurs ou par des sociétés pharmaceutiques plus grandes et plus établies qui cherchent à acquérir les droits de développer et de commercialiser de nouveaux médicaments. Les entreprises pourraient donc demander l’attribution d’un nouveau stem pour indiquer qu’un médicament est le premier de sa catégorie. Les médicaments de première classe peuvent atteindre une part de marché plus importante, mais le deuxième ou le troisième membre d’une classe peut être un produit réussi s’il améliore le premier produit de manière cliniquement significative.22,23,24

Le Conseil de l’USAN doit donc être conscient de la façon dont les désirs des entreprises pour qu’un médicament soit nommé d’une manière spécifique peuvent affecter l’accès aux médicaments et le coût de ces médicaments. L’attribution d’un nouveau stem est rare, ne se produisant qu’après que le conseil a déterminé qu’un médicament est vraiment nouveau et ne rentre dans aucun groupe existant. L’attribution inutile d’un nouveau STEM pourrait amener les assureurs et les patients à payer davantage pour des médicaments similaires à des produits plus anciens et moins chers, affectant indirectement l’accès des patients aux médicaments. De même, une décision de nomenclature défavorable pour l’entreprise, si elle contribue à la décision de l’entreprise d’arrêter un médicament pour le développement, pourrait affecter l’accès des patients.

Conclusions

Pendant des décennies, l’attribution d’un USAN a été une étape clé dans le développement et la commercialisation d’un nouvel ingrédient pharmaceutique actif, car une substance ne peut pas être commercialisée aux États-Unis sans nom. Les principaux objectifs du Conseil de l’USAN sont de faciliter l’utilisation sécuritaire des médicaments en attribuant des noms qui ne risquent pas d’entraîner des erreurs médicales et de s’assurer que les noms des médicaments reflètent ce que les médecins, les pharmaciens et les patients doivent savoir sur chaque substance. L’USAN peut affecter la façon dont les payeurs, les professionnels de la santé, les patients et la communauté des investisseurs perçoivent un médicament — et donc l’accès des patients aux médicaments.