INTRODUCTION

L’hypersensibilité à un aliment comprend toute réaction indésirable mesurable et reproductible due à la prise de cet aliment à une dose tolérée par des individus normaux. Une distinction est faite entre l’hypersensibilité allergique, qui est les réactions où un mécanisme immunologique est détecté, et au sein de ces allergies médiées par les allergy et non médiées par les allergy, en fonction de leur mécanisme. Les réactions d’hypersensibilité non allergiques seraient celles dans lesquelles le mécanisme immunologique est exclu 1.

Les protéines du lait de vache occupent la troisième place en fréquence en tant que cause d’allergie alimentaire pendant la petite enfance, après les œufs et le poisson 2. Bien qu’il ne soit pas la cause la plus fréquente d’allergie alimentaire, le lait de vache attire l’attention du pédiatre car il est le premier aliment étranger à son espèce avec lequel le nourrisson entre en contact, après l’allaitement ou dès le premier jour de vie lorsque cela n’est pas possible. Le développement de la sensibilisation et de l’allergie aux protéines du lait de vache (ACPM) dépendent de l’interaction entre la prédisposition génétique et les facteurs d’exposition aux protéines du lait de vache (dose d’antigène, nature de l’antigène, exposition alimentaire de la mère pendant la grossesse, transmission des protéines du lait de vache (CMP) par le lait maternel, fréquence d’administration, etc.) 3. Les données fournies par la littérature internationale sur son incidence sont très variées, en raison des différences conceptuelles, de la méthodologie diagnostique et des âges étudiés, et elles varient entre 0,3 et 7,5%4. Dans l’une des études prospectives les plus récentes publiées au niveau international et menées au Danemark par Host et al, une incidence d’allergie médiée par lesgE à la CMP de 1,2% a été observée au cours de la première année de vie 5. Dans une étude prospective réalisée dans la région de Valence, une incidence de 0,36% a été observée au cours de la première année de vie 6 et, dans une étude ultérieure utilisant une méthodologie similaire dans la zone couverte par l’hôpital Sant Joan de Déu de Manresa, une incidence de 0,67% a été observée 7. Des chiffres inférieurs à ceux observés récemment chez les bébés nés à l’Hôpital Infantil La Paz sur une période d’un an, pour lesquels une incidence d’au moins 1,9%8 est calculée.

Afin d’améliorer nos connaissances sur cette allergie alimentaire importante, le Comité des allergies alimentaires de la Société Espagnole d’Immunologie Clinique et d’Allergologie Pédiatrique a décidé de lancer une étude clinique, diagnostique et de surveillance des nourrissons touchés par l’ACPM. Il s’agit d’une étude multicentrique à laquelle ont participé les Sections des allergies Pédiatriques de 14 Hôpitaux.

Dans cette étude, nous nous référons aux nourrissons atteints de l’ACPM. Les cas d’intolérance à d’autres produits laitiers de vache (par exemple, le lactose) ou de réactions allergiques aux produits ajoutés (par exemple, la pénicilline) ne sont pas pris en compte.

Cette étude prospective a fixé les objectifs suivants :

1. Évaluer divers facteurs épidémiologiques liés à l’apparition de l’ACPM : antécédents d’atopie, âge d’apparition et type d’alimentation.

2. Observez comment il est présenté et quelles sont ses manifestations cliniques.

3. Étudier la valeur des tests cutanés et la détermination desgE sériques spécifiques du lait et de ses fractions dans le diagnostic, ainsi que l’indication et l’utilité du test de défi dans le diagnostic d’hypersensibilité immédiate à la CMP chez le nourrisson.

4. Vérifiez s’il existe d’autres sensibilités alimentaires (bœuf, soja, œuf et poisson) et leur pertinence clinique.

5. Étude prospective de l’histoire naturelle de l’ACPM, pour voir à quel âge la tolérance est établie et son association possible avec d’autres affections allergiques (asthme, rhinite, etc.) pendant une période de suivi de 4 ans avec ces enfants.

Il s’agit de la première publication de cet ouvrage et fait référence aux deux premiers points des objectifs mentionnés.

MÉTHODES

Sujets

Un total de 409 enfants (213 garçons et 196 filles) qui étaient venus aux Unités d’allergie de l’Hôpital Général Universitaire de Valence, Sant Joan de Déu de Barcelone, Miguel Servet à Saragosse, San Joan de Déu de Manresa, Universitario Infantil La Paz, Madrid, Severo Ochoa de Leganés, Niño Jesus, Madrid, General Universitario de Elche, Germans Trias i Pujol, Badalona, Général Igualada, Sant Joan de Déu de Martorell, Vierge Clinique de la plaine de Murcie, Clinique Universitaire de Pampelune pour la première fois et qui ont été sélectionnés consécutivement sur une période de 3 ans, en raison de symptômes suggérant une hypersensibilité immédiate à la CMP (urticaire, œdème de Quincke, érythémateux, éruption cutanée, vomissements, diarrhée, rhinoconjonctivite, bronchospasmes ou choc anaphylactique) dans les 2 heures suivant la prise de lait de vache.

Procédures

Les antécédents médicaux complets ont été enregistrés et un examen physique complet a été effectué.

Technique de test cutané: Des tests de piqûres cutanées ont été effectués chez tous les patients avec de l’extrait de lait de vache entier (5 mg / ml), avec des CMPs isolées: α-lactalbumine (5 mg / mL), β-lactoglobuline (5 mg / mL) et caséine (10 mg / mL) et avec d’autres aliments: sérum de bœuf (5% en poids / vol), soja (10 mg / ml), merlu (1 mg / ml), plie (1 mg / ml), blanc d’œuf (2 mg / ml) pour étudier d’autres sensibilités alimentaires associées possibles. Le dichlorhydrate d’histamine (10 mg / ml) a été utilisé comme témoin positif et la glycérosaline comme témoin négatif. Les réactions ont été lues à 15 minutes. Un diamètre de papule net de 3 mm plus grand que celui produit par le témoin négatif a été considéré comme positif. Des extraits de Laboratorios Leti CBF (Barcelone, Espagne) ont été utilisés.

Test in vitro: Des échantillons de sérum de tous les patients ont été analysés pour rechercher des anticorps serum spécifiques au lait, à l’α-lactalbumine, à la β-lactoglobuline et à la caséine en utilisant le système CAP FEIA (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suède). Le test a été considéré comme positif lorsqu’un résultat de 0,35 kU / l a été obtenu.

Test de défi: Des tests de défi contrôlés ouverts avec du lait de vache ont été réalisés avec une formule de lait de vache adaptée à l’âge du patient. Deux régimes choisis librement par les enquêteurs ont été utilisés: Régime A premier jour: 2 ml, 5 ml, 10 ml; deuxième jour: 25 ml, 50 ml; troisième jour: 100 ml et la dernière dose pour compléter la quantité équivalente à un aliment normal ont été administrés à intervalles de 60 minutes. Schéma thérapeutique B en une seule journée, doses successives de 2 ml, 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml. ont été donnés à des intervalles de 30 minutes.

Si une réaction clinique apparaissait, le défi était interrompu et le traitement était fourni si nécessaire. Le défi a été considéré comme positif lorsqu’il y avait des manifestations cutanées (urticaire, œdème de quincke ou éruption érythémateuse), gastro-intestinales (vomissements ou diarrhée), respiratoires (rhinoconjonctivite ou bronchospasmes) ou généralisées (choc anaphylactique) dans les 2 heures suivant la prise de l’aliment.

Le test de défi a été considéré comme contre-indiqué en cas de choc anaphylactique et / ou d’œdème glottal et non indiqué chez les patients répondant à tous les critères suivants:

1. Urticaire et / ou œdème de Quincke.

2. Apparition des symptômes dans les 60 premières minutes après la prise.

3. Tests cutanés positifs (≥ 3 mm) etgE spécifiques ≥ 3 kU/l à l’une des protéines.

4. Moins de 3 mois depuis la dernière réaction clinique.

Si le nourrisson était encore allaité, le test de défi a été reporté au début de la lactation artificielle.

Chez les patients allergiques au lait de vache sensibilisés au bœuf (test de piqûre de peau positif, système de BOUCHON, ou les deux), la tolérance à cet aliment a été étudiée à l’âge où son introduction dans l’alimentation était indiquée au moyen d’un test de défi contrôlé ouvert avec du bœuf bouilli jusqu’à une dose totale équivalente à un repas normal.

Tous les défis ont été réalisés à l’unité des allergies de l’Hôpital, où des médicaments et du matériel de réanimation appropriés étaient directement disponibles. Le consentement éclairé était auparavant obtenu des parents. Chaque patient est resté 3 heures en observation après la dernière prise de lait avant de rentrer chez lui.

On a considéré que le patient présentait une allergie à la CMP médiée par lesgE lorsque les critères suivants étaient remplis :

1. Des antécédents clairs d’hypersensibilité immédiate à la CMP.

2. Test de piqûre de peau positif, système de CAP, ou les deux, au lait de vache entier, à l’α-lactalbumine, à la β-lactoglobuline ou à la caséine.

3. Test de défi positif au lait de vache.

RÉSULTATS

Un total de 409 enfants (52% d’hommes et 48% de femmes) âgés de 8 jours à 22 mois avec une moyenne de 5,5 mois ont été inclus dans cette étude.

Une sensibilisation allergique médiée par lesgE (test de piqûre cutanée positif, système de CAP, ou les deux) aux protéines du lait de vache a été observée chez 327 patients (80%) et une absence de sensibilisation chez 82 patients (20%). Le test de piqûre a été positif au lait de vache et/ ou à une ou plusieurs de ses protéines chez 289 patients (71%). LesgE sériques spécifiques au lait et/ou à l’une de ses protéines étaient ≥ 0,35 kU/l chez 280 patients (68 %).

Au total, 286 tests de défi ont été effectués avec du lait maternisé de vache, se révélant positifs pour 126 (44 %) et négatifs pour 160 (56 %). Le test de défi n’a pas été considéré comme indiqué chez 123 patients (30% du groupe témoin). Le test de défi a été effectué selon le schéma A chez 134 patients (47%) et le schéma B chez 152 patients (53%).

Les symptômes de réaction positifs au test de défi étaient cutanés (urticaire, œdème de quincke, érythème) dans 94 cas (75%), digestifs (vomissements, diarrhée) dans 43 (34%) et respiratoires dans 10 (8%), tandis que 33 patients (26%) étaient affectés dans plus d’un organe de choc. Dix patients présentaient des symptômes respiratoires de rhinoconjonctivite et / ou de toux et dans seulement quatre des cas, la réaction pouvait être considérée comme grave en raison de son association avec un stridor respiratoire. Deux de ces réactions graves se sont produites avec le schéma A (3% de tous les tests de provocation positifs avec le schéma A) et les deux autres avec le schéma B (3% de tous les tests de provocation positifs avec le schéma B). Aucun cas de bronchospasme ou de choc anaphylactique n’est apparu.

Avec ces résultats, la CMPA igémédiée a été diagnostiquée chez 234 (57%), une sensibilisation tolérante à la CMP chez 93 (23%), une hypersensibilité non médiée par lesgE à la CMP chez 15 (4%) et chez les 67 autres (16%), l’effet indésirable dans le test de défi ou la sensibilisation allergique n’a pas été confirmé (fig. 1).

Figure 1.– Résultat de l’étude allergologique. NI: Test de défi non indiqué; Ps: positif; Ng: négatif.

Patients ayant reçu un diagnostic d’allergie à la CMP

Sur les 409 patients inclus dans l’étude, 234 (57 %) ont reçu un diagnostic d’allergie à la CMP. La première réaction au lait de vache s’est produite dans tous les cas au cours de la première année de vie, 95% avant l’âge de 6 mois, avec un âge moyen de 3,5 mois et une fourchette comprise entre 10 jours et 10 mois de vie (fig. 2).

Figure 2.– Patients diagnostiqués avec une allergie à la CMP. Répartition en pourcentage par rapport à l’âge où la première réaction à la CMP a eu lieu.

L’âge moyen de la première consultation pour étude allergologique était de 5,4 mois avec une fourchette comprise entre 16 jours et 20 mois. 93 % y ont assisté avant l’âge de 9 mois (tableau I). Un délai moyen de 2,2 mois a été observé entre l’apparition de la réaction et la première consultation (tableau II).

La réaction clinique est apparue dans la majorité des cas dans une période de latence de 30 minutes après l’alimentation (fig. 3).

Figure 3.– Patients diagnostiqués avec une allergie à la CMP. Distribution en pourcentage par rapport à la période de latence de l’apparition des symptômes après l’administration de CMP.

Les manifestations cliniques les plus fréquentes survenant avec le lait maternisé de vache étaient cutanées (érythème, urticaire, œdème de quincke), apparues chez 94% des patients, suivies par digestives (vomissements, diarrhée) chez 33% et respiratoires (toux, bronchospasmes, stridor) chez 8%. Les symptômes respiratoires étaient associés à des manifestations cliniques dans d’autres organes dans tous les cas et seuls 4% des patients présentaient des signes cliniques digestifs isolés. 25% ont montré un rejet aux biberons de formule adaptée.

Dans près d’un tiers des cas (32%), des signes cliniques d’anaphylaxie ont été observés touchant plus d’un organe, et seuls 12 patients (5%) ont présenté des réactions graves avec bronchospasmes et/ou stridor respiratoire. Aucun patient n’avait d’antécédents de choc anaphylactique.

21% des patients ont manifesté une dermatite atopique associée, qui avait commencé avant l’apparition de la réaction clinique au lait de vache.

En ce qui concerne la sensibilisation aux différentes protéines du lait de vache, 93 % ont été sensibilisés à plus d’une protéine (26 % à deux et 67 % à plus de deux). 89% des patients ont été sensibilisés à la bêta-lactoglobuline, 79% à la caséine et 79% à l’alpha-lactalbumine.

Sensibilisation à d’autres aliments: Une sensibilisation à l’œuf a été observée chez 30% des patients allergiques à la CMP avant l’introduction de cet aliment dans l’alimentation. 42% des patients sensibilisés à l’ovule présentaient une dermatite atopique contre 15% de ceux qui n’étaient pas sensibilisés à l’ovule.

Une sensibilisation au bœuf a été observée chez 29% des patients étudiés. Tous les sujets tolèrent le bœuf bouilli.

4% des patients allergiques à la CMP ont montré une sensibilisation au soja. Ils ont tous toléré les formules de soja. 3% ont été sensibilisés aux poissons (merlu et plie) qui n’avaient pas encore été introduits dans l’alimentation.

DISCUSSION

Pour diagnostiquer avec précision une allergie médiée par les allergy, il est nécessaire d’avoir des antécédents cliniques compatibles, pour que les anticorps spécifiques de typegE du lait de vache soient démontrés au moyen de tests cutanés et / ou de la détermination du sérum médié par lesgE spécifiques et de sa confirmation par le test de défi. Le test de défi est contre-indiqué dans le diagnostic des patients présentant des réactions anaphylactiques sévères et n’est pas nécessaire dans tous les cas. Dans notre étude, 3KU / l a été choisi comme point de coupure dans les valeurs d’gE spécifiques au lait pour recommander ou non le test de défi diagnostique, sur la base d’une étude précédente sur des nourrissons allergiques à la CMP, dans laquelle ce niveau montrait un VPP de 91% pour une prévalence de 44% 9.

Cette étude met en évidence la nécessité de réaliser le test de défi, lorsqu’il est indiqué, afin de diagnostiquer une allergie à la CMP, car chez 39% des nourrissons inclus dans l’étude avec une suspicion fondée d’effet indésirable au lait de vache, l’existence d’une réaction clinique après sa prise était écartée et ils n’avaient donc pas besoin de l’exclure de leur alimentation.

Les signes cutanés (urticaire, œdème de quincke et érythème) sont l’expression clinique la plus fréquente et typique de l’allergie à la CMP médiée par lesgE et étaient présents chez 94% des patients allergiques à la CMP dans notre étude, étant similaires aux 99% obtenus par Garcia-Ara et al 10.

Un autre signe clinique important est le rejet par le nourrisson du biberon de lait de vache adapté, qui a été montré chez 25% des personnes allergiques à la CMP, ce qui est un signe clinique important à garder à l’esprit.

Les résultats d’une étude récemment publiée par Eggesbo et al ont indiqué que chez les nourrissons pré-éliminés, dont la mère était allergique, l’accouchement par césarienne pouvait augmenter le risque de développer des allergies alimentaires, ce qui, selon les auteurs, pourrait être lié au retard de colonisation intestinale du nouveau-né 11. Un pourcentage plus élevé d’accouchements par césarienne dans notre étude que dans la population générale12, n’a pas été observé pour nous faire penser à l’influence de ce facteur dans l’apparition de la sensibilisation à la CMP.

Selon les résultats de notre étude, qui confirment ceux obtenus par d’autres auteurs 13,14, l’allergie à la CMP commence à se manifester cliniquement au cours de la première année de vie et apparaît après une période d’allaitement plus ou moins longue, dans de nombreux cas après le premier repas avec une formule adaptée à la CMP et généralement dans la première semaine de son introduction dans l’alimentation. La sensibilisation peut avoir eu lieu pendant la grossesse ou après la naissance, pendant la période d’allaitement.

Pendant la grossesse, de petites quantités de protéines alimentaires peuvent traverser le placenta et atteindre la circulation fœtale pour provoquer une sensibilisation auxgE chez un fœtus génétiquement pré-disposé. Cependant, les tests effectués n’ont pas montré de protection contre le développement d’une allergie à la CMP avec un régime excluant le lait de vache pendant la grossesse. Dans l’examen de la Collaboration Cochrane réalisé en 1999, aucune preuve n’a été démontrée de réduction de la prévalence des tests cutanés CMP chez les enfants de mères ayant suivi un régime d’exclusion pendant la grossesse 15.

Le principal avantage de l’allaitement maternel dans la prévention de la sensibilisation alimentaire repose fondamentalement sur le manque relatif d’allergènes alimentaires dans le lait maternel. Cependant, il s’agit d’une arme à double tranchant, car des études expérimentales chez l’animal indiquent que de petites quantités d’antigène, au niveau du microgramme au picogramme, peuvent induire préférentiellement des réponsesgE 16, alors que des quantités plus importantes, au niveau du milligramme, suppriment la réponse I et le degré de suppression dépend de la dose 17.

Des études expérimentales ont montré que la tolérance orale aux protéines alimentaires peut être induite 18. L’âge de l’animal et la dose d’allergène alimentaire sont essentiels pour induire une tolérance. La période néonatale apparaît le temps optimal 19. Plus la dose d’antigène et sa fréquence d’administration sont importantes, plus il est probable que la tolérance soit atteinte et que la réponse I soit supprimée 20.

Il a été démontré que de petites quantités de protéines de lait de vache et d’autres aliments tels que l’œuf et l’arachide peuvent atteindre le nourrisson via l’allaitement 21-23. La quantité de bêta-lactoglobuline contenue dans une goutte de lait de vache a été calculée pour correspondre à la quantité de bêta-lactoglobuline dans 200 litres de lait maternel. Malgré tout, le lait maternel contient environ autant de bêta-lactoglobulines par goutte que la quantité d’allergène pollinique inhalée par jour pendant la saison du rhume des foins. Par conséquent, il n’est en aucun cas impossible pour les enfants de devenir sensibilisés au lait de vache, même s’ils sont nourris au sein exclusivement 24.

Dans une étude prospective récente réalisée par Saarinen et al, qui a suivi 6209 nourrissons dès la naissance pour évaluer l’apparition de symptômes d’allergies à la CMP, il a été démontré que l’allaitement exclusivement pendant deux mois était un facteur de risque de réponse allergique médiée par lesgE à la CMP 25. Høst et d’autres auteurs soutiennent que cela ne se produit que s’il y a eu une exposition préalable à cet aliment pendant la période néonatale 26. Cependant, des études de Saarinen et al montrent que, bien que l’alimentation avec des formules adaptées de lait de vache en maternité augmente le risque d’allergie à la CMP par rapport à d’autres compléments alimentaires, l’allaitement exclusivement au sein n’élimine pas le risque et l’incidence cumulée de l’allergie à la CMP était similaire chez les nourrissons ayant reçu un supplément de formule adaptée en maternité que chez ceux nourris exclusivement au sein. Dans une étude contrôlée en double aveugle réalisée récemment par De Jong et al, l’alimentation avec du lait de vache au cours des deux premiers jours de la vie avant de commencer l’allaitement n’augmentait pas le risque de développer des maladies atopiques au cours des deux premières années de la vie 27.

Dans notre étude, seulement 41% des personnes allergiques à la CMP avaient reçu une alimentation complémentaire en maternité ou pendant la période d’allaitement, pour laquelle, contrairement aux travaux de Høst, l’exposition pendant la période néonatale, bien qu’elle puisse collaborer, ne semble pas décisive dans l’apparition d’une allergie à la CMP.

L’expérience clinique indique que, chez les nourrissons recevant une préparation artificielle adaptée au lait de vache dès la naissance, l’apparition d’une allergie à la CMP est exceptionnelle 3,14. Dans notre étude, seuls deux des 234 nourrissons ayant reçu un diagnostic d’allergie à la CMP avaient reçu du lait artificiel dès la naissance. Dans ces deux cas, l’administration de la formule adaptée avait été interrompue à l’âge d’un mois en raison de symptômes digestifs, sa substitution par un hydrolysat étendu, avec une réaction allergique à l’apparition de CMP lors de la réintroduction de la formule adaptée de lait de vache. Des études expérimentales récemment publiées montrent que chez les souris non sensibilisées, l’alimentation avec une formule de lait de vache adaptée pendant une semaine seulement ou avec un hydrolysat partiel pendant 4 semaines développe une tolérance orale à la réponse I à la CMP 28. Cependant, ceux nourris avec un hydrolysat étendu ou du sérum de caséine n’ont pas développé de tolérance, confirmant des études antérieures 17. Les petits peptides et les acides aminés contenus dans les hydrolysats étendus ne semblent pas non plus être des tolérogènes ou des immunogènes.

L’introduction de grandes quantités de CMP dès la naissance et son administration ininterrompue subséquente semblent stimuler l’induction et le maintien de la tolérance et prévenir l’apparition de réactions allergiques à cet aliment.

L’interruption de l’exposition à l’allergène alimentaire chez les patients sensibilisés et tolérants peut entraîner une perte de tolérance, comme cela a été démontré avec certains aliments tels que le poisson et les arachides 29,30.

Seulement 4% ont été sensibilisés au soja, tous étant tolérants. L’allergie au soja est très rare chez les enfants atteints de maladies atopiques et, dans un groupe de 243 enfants de parents atopiques, nourris pendant les 6 premiers mois de la vie avec une formule de soja et suivis pendant 5 ans, un seul a montré une allergie documentée au soja au moyen de tests cutanés et de tests de défi en double aveugle 31.

L’œuf n’avait pas été introduit dans l’alimentation des nourrissons dans notre étude, bien qu’une sensibilisation au blanc d’œuf ait été démontrée chez 30% d’entre eux. Ces données confirment l’importance d’étudier la sensibilisation à l’œuf chez les personnes allergiques à la CMP afin de prévenir l’apparition d’une réaction lors de son introduction dans l’alimentation 32.

Une sensibilisation au bœuf a été observée chez 29% des patients étudiés, bien qu’ils aient tous toléré le bœuf bouilli. Cela est dû au fait que l’allergène responsable de la sensibilisation au bœuf est une albumine sérique bovine thermolabile, ce qui signifie que son potentiel allergique est détruit par la cuisson 33 et qu’il ne produit une réaction que lorsqu’il est consommé cru ou partiellement cru 34. Cela signifie que le bœuf n’a pas besoin d’être exclu de l’alimentation des enfants allergiques à la CMP tant qu’il est consommé cuit.

L’ACPM survient fondamentalement au cours du premier semestre de la vie, coïncidant avec son introduction dans l’alimentation du nourrisson, après une période d’allaitement plus ou moins longue. Une sensibilisation à la CMP peut apparaître après l’allaitement exclusivement, bien que l’enfant n’ait reçu aucun aliment supplémentaire de lait de vache préparé adapté pendant l’allaitement. Chez les patients atteints d’ACPM, une sensibilisation à l’ovule peut être observée avant son introduction dans l’alimentation. La mise en place d’un protocole de diagnostic approprié chez les nourrissons présents pour un risque suspecté d’allergies au lait de vache permet de réduire les allergies dans un pourcentage élevé de cas.