Le tPA est utilisé dans certains cas de maladies caractérisées par des caillots sanguins, tels que l’embolie pulmonaire, l’infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux, dans un traitement médical appelé thrombolyse. L’utilisation la plus courante est pour l’AVC ischémique. Il peut être administré par voie systémique, en cas d’infarctus aigu du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ischémique aigu et dans la plupart des cas d’embolie pulmonaire massive aiguë, ou administré par un cathéter artériel directement sur le site d’occlusion en cas de thrombus artériels périphériques et de thrombus dans les veines profondes proximales de la jambe.

Avc ischémique

StatisticsEdit

Il y a eu douze essais à grande échelle et de haute qualité de rtPA dans l’AVC ischémique aigu. Une méta-analyse de ces essais a conclu que le rtPA administré dans les 6 heures suivant un AVC augmentait significativement les chances d’être vivant et indépendant au suivi final, en particulier chez les patients traités dans les 3 heures. Cependant, un taux de mortalité important a été noté, principalement par hémorragie intracrânienne à 7 jours, mais la mortalité ultérieure n’était pas significative chez les patients traités et non traités.

Il a été suggéré que si le tPA est efficace dans l’AVC ischémique, il doit être administré le plus tôt possible après l’apparition des symptômes de l’AVC, étant donné que les patients se présentent à une urgence en temps opportun. De nombreuses lignes directrices nationales, y compris l’AHA, ont interprété cette cohorte d’études comme suggérant qu’il existe des sous-groupes spécifiques qui peuvent bénéficier de l’aPT et recommandent donc son utilisation dans un délai limité après l’événement. Les directives du protocole exigent son utilisation par voie intraveineuse dans les trois premières heures de l’événement, après quoi ses inconvénients peuvent l’emporter sur ses avantages.

Par exemple, la ligne directrice du Réseau canadien contre les AVC stipule que « Tous les patients ayant subi un AVC ischémique aigu invalidant qui peuvent être traités dans les 4,5 heures suivant l’apparition des symptômes doivent être évalués sans délai pour déterminer leur admissibilité au traitement  » par tPA. Une présentation retardée à l’URGENCE entraîne une diminution de l’admissibilité; aussi peu que 3% des personnes se qualifient pour ce traitement. De même aux États-Unis, la période d’administration était de 3 heures après l’apparition des symptômes, mais les nouvelles directives recommandent également d’en utiliser jusqu’à 4.5 heures après l’apparition des symptômes, en fonction de la présentation du patient, des antécédents médicaux, des comorbidités actuelles et de l’utilisation des médicaments. Le tPA semble être bénéfique non seulement pour les occlusions de grandes artères, mais également pour les accidents vasculaires cérébraux lacunaires. Puisque le tPA dissout les caillots sanguins, il existe un risque d’hémorragie avec son utilisation.

Critères d’administrationmodifier

L’utilisation du tPA aux États-Unis dans le traitement de patients éligibles à son utilisation, ne présentant aucune contre-indication et arrivant à l’établissement de traitement moins de 3 heures après l’apparition des symptômes, aurait doublé de 2003 à 2011. L’utilisation chez les patients présentant des déficits légers, de race / ethnie non blanche et âgés a augmenté. Cependant, de nombreux patients éligibles au traitement n’ont pas été traités.

Le tPA a également été administré à des patients présentant un AVC ischémique aigu de plus de 90 ans. Bien qu’une petite fraction des patients de 90 ans et plus traités par tPA pour un AVC ischémique aigu se rétablissent, la plupart des patients ont un mauvais résultat fonctionnel à 30 jours ou meurent. Les nonagénaires peuvent faire aussi bien que les octogénaires après un traitement par IV-tPA pour un AVC ischémique aigu. De plus, les personnes souffrant d’engelures traitées avec tPA ont eu moins d’amputations que celles qui n’ont pas été traitées avec tPA.

Consensus général sur l’utilisationmodifier

Il existe un consensus parmi les spécialistes de l’AVC selon lequel l’aPT est la norme de soins pour les patients admissibles à un AVC, et les avantages l’emportent sur les risques. Il y a un débat important principalement dans la communauté de la médecine d’urgence concernant l’efficacité de la tPA recombinante dans l’AVC ischémique. Le groupe NNT sur la médecine fondée sur des données probantes a conclu qu’il n’était pas approprié de combiner ces douze essais en une seule analyse, en raison d’une hétérogénéité clinique importante (c.-à-d. des variations dans la conception de l’étude, le cadre et les caractéristiques de la population). En examinant chaque étude individuellement, le groupe NNT a noté que deux de ces études ont montré des avantages pour les patients traités par tPA (et cela, en utilisant des méthodes analytiques qu’ils jugent imparfaites); quatre études ont montré des dommages et ont dû être arrêtées avant la fin; et les autres études n’ont montré ni bénéfice ni dommage. Sur la base de ces preuves, le groupe NNT a recommandé de ne pas utiliser le tPA dans les AVC ischémiques aigus. Le groupe NNT note que le cas de la fenêtre temporelle de 3 heures découle en grande partie de l’analyse de deux essais: NINDS-2 et les résultats du sous-groupe de l’IST-3. « Cependant, en supposant qu’une administration précoce (0-3h) est meilleure qu’une administration ultérieure (3-4,5 h ou 4, 5-6 h), les résultats du sous-groupe IST-3 suggèrent un effet biologique invraisemblable dans lequel une administration précoce est bénéfique, une administration de 3-4,5 h est nocive et une administration de 4, 5-6 h est à nouveau bénéfique. »En effet, même la publication originale de l’essai IST-3 a révélé que les effets de fenêtre temporelle n’étaient pas des prédicteurs significatifs du résultat (p = 0,61). Au Royaume-Uni, les préoccupations des spécialistes de l’AVC ont conduit à un examen par l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé.

Embolismédite

L’embolie pulmonaire (caillots sanguins qui se sont déplacés vers les artères pulmonaires) est généralement traitée par de l’héparine généralement suivie de la warfarine. Si l’embolie pulmonaire provoque une instabilité sévère due à une pression élevée sur le cœur (« PE massif ») et entraîne une pression artérielle basse, un tPA recombinant est recommandé.

Activateurs du plasminogène tissulaire recombinant (r-tPA)Edit

Le tPA a été produit pour la première fois par des techniques d’ADN recombinant chez Genentech en 1982.

Des activateurs du plasminogène de type tissulaire ont été initialement identifiés et isolés à partir de tissus de mammifères, après quoi une banque d’ADNc a été établie avec l’utilisation de la transcriptase inverse et de l’ARNm à partir de cellules de mélanome humain. L’ARNm précité a été isolé par immunoprécipitation à base d’anticorps. La banque d’ADNc résultante a ensuite été criblée par analyse de séquence et comparée à une banque de génome entière pour confirmer l’isolement et la précision spécifiques des protéines. L’ADNc a été cloné dans un plasmide synthétique et initialement exprimé dans des cellules d’E. coli, suivi de cellules de levure avec des résultats positifs confirmés par séquençage avant d’essayer dans des cellules de mammifères. Les transformants ont été sélectionnés avec l’utilisation de Méthotrexate. Le méthotrexate renforce la sélection en inhibant l’activité DHFR qui oblige ensuite les cellules à exprimer plus de DHFR (exogène) et par conséquent plus de protéines recombinantes pour survivre. Les transformants hautement actifs ont ensuite été placés dans un fermenteur industriel. Le tPA qui a ensuite été sécrété dans le milieu de culture a été isolé et collecté à des fins thérapeutiques. À des fins pharmaceutiques, le tPA a été le premier médicament pharmaceutique produit de manière synthétique avec l’utilisation de cellules de mammifères, en particulier de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Le tPA recombinant est communément appelé r-tPA et vendu sous plusieurs marques.