Dans une étude inédite en son genre, des chercheurs de Penn Medicine ont découvert chez la souris que des changements dans la séquence de l’ADN peuvent déclencher un mauvais pliage des chromosomes d’une manière qui expose un risque accru de diabète de type 1. L’étude, publiée aujourd’hui dans Immunity, a révélé que des différences dans les séquences d’ADN ont radicalement changé la façon dont l’ADN était replié à l’intérieur du noyau, affectant finalement la régulation – l’induction ou la répression – des gènes liés au développement du diabète de type 1.
« Bien que nous sachions que les personnes héritant de certains gènes présentent un risque accru de développer un diabète de type 1, il existe peu d’informations sur les facteurs moléculaires sous-jacents qui contribuent au lien entre la génétique et l’auto-immunité », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Golnaz Vahedi, PhD, professeur adjoint de génétique à la Perelman School of Medicine (PSOM) de l’Université de Pennsylvanie et membre de l’Institute for Immunology et du Penn Epigenetics Institute. « Notre recherche, pour la première fois, démontre comment un mauvais repliement de l’ADN – causé par une variation de séquence – contribue au développement du diabète de type 1. Avec une compréhension plus approfondie, nous espérons constituer une base pour développer des stratégies pour inverser le mauvais repliement de l’ADN et changer l’évolution du diabète de type 1. »
Les maladies auto-immunes, qui touchent jusqu’à 23,5 millions d’Américains, surviennent lorsque le système immunitaire de l’organisme attaque et détruit des organes, des tissus et des cellules sains. Il existe plus de 80 types de maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l’intestin et le diabète de type 1. Dans le diabète de type 1, le pancréas cesse de produire de l’insuline, l’hormone qui contrôle la glycémie. Les globules blancs appelés lymphocytes T jouent un rôle important dans la destruction des cellules bêta pancréatiques productrices d’insuline.
Jusqu’à présent, on en savait peu sur la mesure dans laquelle la variation de séquence pouvait provoquer un repliement inhabituel de la chromatine et, en fin de compte, affecter l’expression des gènes. Dans cette étude, les chercheurs de Penn Medicine ont généré des cartes génomiques à très haute résolution pour mesurer le repliement tridimensionnel de l’ADN dans les lymphocytes T de deux souches de souris: une souche de souris sensible au diabète et une souche de souris résistante au diabète. Les deux souches de souris ont six millions de différences dans leur ADN génomique, ce qui est similaire au nombre de différences dans le code génétique entre deux humains.
L’équipe Penn, dirigée par Vahedi et les co-premiers auteurs Maria Fasolino, doctorante postdoctorale en immunologie, et Naomi Goldman, étudiante de deuxième cycle au PSOM, a découvert que les régions associées à l’insuline et au diabète précédemment définies étaient également les régions les plus hyper repliées dans les lymphocytes T des souris diabétiques. Les chercheurs ont ensuite utilisé une technique d’imagerie à haute résolution pour corroborer le mauvais repliement du génome chez des souris sensibles au diabète. Fait important, ils ont constaté que le changement des modèles de pliage s’était produit avant que la souris ne soit diabétique. Les chercheurs suggèrent que l’observation pourrait servir d’outil de diagnostic à l’avenir si les chercheurs sont en mesure d’identifier de telles régions hyper repliées dans les lymphocytes T de l’homme.
Après avoir établi l’endroit où la chromatine est mal repliée dans les lymphocytes T chez la souris, les chercheurs ont cherché à étudier l’expression des gènes chez l’homme. Grâce à une collaboration avec le Programme d’analyse du pancréas humain, ils ont découvert qu’un type de gène homologue chez l’homme présentait également des niveaux d’expression accrus dans les cellules immunitaires infiltrant le pancréas de l’homme.
« Bien que beaucoup plus de travail soit nécessaire, nos résultats nous rapprochent d’une compréhension plus mécaniste du lien entre la génétique et les maladies auto-immunes an une étape importante dans l’identification des facteurs qui influencent notre risque de développer des conditions, comme le diabète de type 1 », a déclaré Vahedi.
D’autres auteurs de Penn incluent Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia et Robert B. Faryabi.
La recherche a été soutenue, en partie, par des subventions des National Institutes of Health (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 et UC4-DK112217).