1983 drogs kombinationsläkemedelsprodukten Bendectin (Merrell Dow), bestående av 10 mg doxylaminsuccinat och 10 mg pyridoxinhydroklorid per tablett, frivilligt från den amerikanska marknaden av tillverkaren. Under de närmaste 30 åren fanns det inga mediciner som hade godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av illamående och kräkningar av graviditet. Nyligen godkände FDA Diclegis (Duchesnay), en produkt med samma kombination av doxylamin och pyridoxin som hade marknadsförts som Bendektin. Bendectin-upplevelsen fungerar som en informativ fallstudie av hur beslut som inte är vetenskapsbaserade kan påverka marknadsföringen och tillgängligheten av en läkemedelsprodukt och leda till negativa folkhälsokonsekvenser.

illamående och kräkningar förekommer hos så många som 80% av alla gravida kvinnor mellan 6 och 12 veckors graviditet. Symtomen är vanligtvis självbegränsande och löser sig med icke-farmakologiska konservativa åtgärder. Ungefär en tredjedel av kvinnorna med illamående och kräkningar av graviditeten har symtom som är kliniskt signifikanta, vilket resulterar i minskad livskvalitet. Cirka 1% av gravida kvinnor kan ha progression till hyperemesis gravidarum, ett tillstånd som kännetecknas av ihållande kräkningar, förlust av mer än 5% kroppsvikt, ketonuri, elektrolytobalans, acidos, näringsbrister och uttorkning, som alla utgör ytterligare hälsorisker för både mor och foster.

Bendektin hade ursprungligen godkänts 1956 som en formulering med tre medel, bestående av 10 mg dicyklominhydroklorid (ett antispasmodiskt medel), 10 mg doxylaminsuccinat (en antihistamin) och 10 mg pyridoxinhydroklorid (vitamin B6). På 1970-talet bestämdes dicyklominhydroklorid att vara ineffektivt för behandling av illamående och kräkningar av graviditet, och Bendektin omformulerades följaktligen som en kombination med två läkemedel som FDA godkände 1976. Från 1956 till 1983 var Bendectin allmänt föreskriven; på toppen av användningen tog så många som 25% av gravida kvinnor i USA produkten.1

i det historiska sammanhanget av två ökända teratogener, talidomid och dietylstilbestrol, antändes initiala rapporter som ifrågasatte säkerheten för Bendektin allmänhetens rädsla. I slutet av 1960-talet och genom 1970-talet började brev till redaktörerna för medicinska tidskrifter rapportera en koppling mellan Bendektinanvändning och fosterskador. Mainstream media rapporterade också historier, och advokatbyråer lanserade reklamkampanjer som hävdade att Bendectin var en teratogen. I januari 1980, den första stora rättegången (Mekdeci mot Merrell National Laboratories, en Division av Richardson-Merrell, Inc.) hördes i Florida, och när produkten drogs tillbaka 1983 fanns det mer än 300 pågående rättegångar som tillskriver olika fosterskador till användningen av Bendektin. Lemminskningsdeformiteter, hjärtfel, orala klyftor och missbildningar i könsorganen var bland de tillstånd som påstods vara förknippade med Bendektinanvändning. Dock, rättssalen vittnesmål hävdar att Bendectin var en mänsklig teratogen var markant saknar evidensbaserad bekräftelse.2 Merrell Dow angav att dess beslut att dra tillbaka Bendectin inte baserades på säkerhetsfrågor utan på ekonomiska problem. I kölvattnet av Bendectin-anklagelserna hade företagets försäkringspremier stigit till 10 miljoner dollar per år, bara 3 miljoner dollar mindre än den totala inkomsten från Bendectin-försäljningen.

1979 utfärdade FDA ett ” Talkpapper ”som uppgav att studier på djur och flera stora epidemiologiska studier hade gett” inga tillräckliga bevis som kopplade Bendektin med ökad risk för fosterskador.”I September 1980 granskade FDA Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee 13 epidemiologiska studier, varav 11 inte hade hittat någon koppling av Bendektin med ökad risk för fosterskador och 2 av vilka föreslog en svag koppling till hjärtfel och klyftgom. Utskottet tog hänsyn till styrkorna och begränsningarna i dessa epidemiologiska studier och drog enhälligt slutsatsen att uppgifterna totalt sett inte visade något samband mellan Bendektin och fosterskador. Ändå rekommenderade utskottet att produktmärkningen reviderades för att inkludera ett patientpaket och för att begränsa indikationen för illamående och kräkningar av graviditet som inte hade lindrats med konservativa åtgärder. Dessutom uppmuntrades fortsättningen av epidemiologiska studier.

två oberoende metaanalyser (poolade observationsstudier) av Bendektin och medfödda fosterskador, publicerade efter att produkten drogs tillbaka från marknaden, drog på liknande sätt slutsatsen att Bendektin inte är en human teratogen.3,4 den första av dessa analyserade 17 kohort–och fallkontrollstudier som genomfördes mellan 1963 och 1985, och den andra involverade 27 kohort–och fallkontrollstudier som genomfördes mellan 1963 och 1991. Dessutom visade data som upprätthölls av Födelsedefektövervakningsprogrammet för Centers for Disease Control and Prevention (CDC) inte ett samband mellan fosterskador och Bendektinanvändning. Dessa data visar att under perioden 1985 till 1987, som var efter att produkten drogs tillbaka, var förekomsten av fosterskador densamma som den som sågs under toppperioden (1978 till 1980) av Bendectinanvändning. Med tanke på att så många som en fjärdedel av amerikanska gravida kvinnor använde Bendektin 1980, är det faktum att födelsedefektincidensen inte föll efter produktabstinens inkonsekvent med läkemedelsteratogenicitet.5

bortsett från det faktum att en avsevärd mängd data, både direkta och indirekta, inte har visat på bendektinassocierad teratogenicitet, kan utsättning av Bendektin faktiskt ha haft negativa effekter på gravida kvinnor. Enligt uppgifter från National Center for Health Statistics ökade antalet sjukhusvistelser i USA för illamående och kräkningar av graviditet från 7 per 1000 levande födda (basdata från 1974 till 1980) till 15 till 16 per 1000 levande födda under perioden 1981 till 1987.5 Dessutom är det inte möjligt att veta hur många kvinnor som fruktade att de hade skadat sitt foster, genomgick valbara aborter; anekdotiska rapporter tyder på att vissa gjorde det.den årtionden långa historien om doxylamin-pyridoxin betonar vikten av att fatta kliniska beslut på grundval av vetenskapliga bevis. FDA: s godkännande av Diclegis baserades på effekt-och säkerhetsdata från en randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie och tog också hänsyn till de omfattande data som beskrivits ovan som visar att kombinerad behandling med doxylaminsuccinat och pyridoxinhydroklorid inte är teratogen. Dessa data avslöjar en gynnsam risk-nyttoprofil för Diclegis vid behandling av illamående och kräkningar av graviditet som har varit eldfasta mot icke-farmakologisk behandling. Även om kombinerad doxylamin-pyridoxinbehandling redan är den enskilt mest studerade farmakologiska behandlingen för användning under graviditet, fortsätter FDA att noggrant övervaka eftermarknadsdata relaterade till Diclegis användning. Diclegis-berättelsen påminner oss om att beroende av evidensbaserade metoder, med användning av flera dataströmmar, är det mest lämpliga sättet att utvärdera läkemedelssäkerhet.