Cimetidina: Una revisión de los desarrollos e informes recientes en medicina cutánea Noah Scheinfeld, MD Revista en Línea de Dermatología 9 (2): 4

Departamento de Dermatología, Centro Hospitalario St.Luke’s-Roosevelt, Nueva York. [email protected]

Resumen

La cimetidina, aprobada por la FDA para inhibir la secreción de ácido gástrico, se ha defendido para una serie de enfermedades dermatológicas. Los usos cutáneos y los efectos inmunológicos de la cimetidina se han estudiado activamente en los últimos años, y esta revisión resume la literatura acumulada desde 1997.

Introducción

Varios estudios han evaluado el uso de cimetidina en dermatología en la última década. Desde que se publicó la última revisión en 2000, se han publicado más de 500 artículos sobre cimetidina. De hecho, la cimetidina es un medicamento investigado más activamente, y se han publicado más de 1,000 artículos sobre ella en los últimos 5 años. Para permitir que los dermatólogos se mantengan al tanto de los avances en el uso de este medicamento, esta revisión resume la literatura desde 1997 sobre los beneficios cutáneos y los efectos secundarios de la cimetidina y sus efectos inmunológicos.

Usos, efectos secundarios e interacciones medicamentosas aprobados por la cimetidina

La cimetidina está aprobada por la FDA para reducir la secreción de ácido gástrico. Se utiliza para aliviar los síntomas de la úlcera péptica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico erosivo y las afecciones hipersecretoras, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison y los adenomas endocrinos múltiples. Está disponible sin receta médica. En dermatología, se usa con mayor frecuencia para tratar verrugas, urticaria y mastocitosis.

La cimetidina generalmente se toma sin efectos adversos. Sus efectos adversos incluyen mareo y somnolencia leve (a dosis de 800-1600 mg / día), un estado de confusión reversible (especialmente en pacientes de edad avanzada con enfermedad renal o hepática preexistente), trastornos gastrointestinales, ginecomastia (puede ocurrir si el período de tratamiento es superior a 1 mes), aumento reversible de las transaminasas séricas relacionado con la dosis y elevaciones de la creatinina plasmática relacionadas con la dosis.

La cimetidina puede producir una inhibición significativa de las isoformas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2D6 y 3A4 P450. De estas isoformas, la inhibición clínicamente significativa es la más importante con CYP 3A4 y 1A2. No afecta al CYP 1A1 en modelos de ratas. Las interacciones clínicamente relevantes incluyen teofilina, aminofilina, metoprolol, nifedipino y quinidina. La interacción que involucra a los betabloqueantes, metoprolol y propranolol, resulta en bradicardia sinusal e hipotensión significativa. No interactúa con el atenolol y el nadolol. Puede inhibir el metabolismo de la hidroxizina y la conversión de la dapsona en su hidroxilamina tóxica, efectos que son beneficiosos en la terapia dermatológica. La cimetidina oral prolonga la absorción de claritromicina. Se ha examinado la cimetidina para determinar sus propiedades antipalúdicas en presencia o ausencia de cloroquina o pirimetamina y se ha comprobado que es sinérgica con ellas. Parece que la cimetidina es segura durante el embarazo.

Inmunología

La cimetidina tiene efectos inmunomoduladores que incluyen el bloqueo de las células T supresoras y la facilitación de la inmunidad mediada por células (CMI). Sin embargo, la regulación ascendente inducida por histamina de la producción de IL-6 e IL-8 puede ser completamente anulada por una combinación de pirilamina y cimetidina. En pacientes con rinitis alérgica, la cimetidina disminuye el número de linfocitos CD4+ y aumenta el número de linfocitos CD8+. Cimetidina y famotidina reducen ligeramente la producción de O2 o H2O2 de neutrófilos de forma dependiente de la dosis, aunque la ranitidina no lo hace. La cimetidina inhibe la producción de nitratos asociados al óxido nítrico en un modelo de inflamación de tejidos blandos de caballo. Disminuye la producción de interleucina 6 por los queratinocitos humanos. Puede bloquear la proliferación celular y la transcripción del gen c-fox. También podría desempeñar un papel en la supresión de las reacciones de hipersensibilidad retardada. El papel exacto que desempeñan estos efectos inmunológicos en el tratamiento de la enfermedad clínica aún no se ha definido.

Verrugas comunes en adultos

En los últimos 5 años, finalmente se han realizado estudios doble ciego controlados con placebo con cimetidina para el tratamiento de verrugas comunes. Estos estudios han demostrado que es ineficaz; esta ineficacia se muestra más claramente en los adultos. Algunos todavía abogan por la consideración de su uso en una dosis de 40 mg/kg/día, pero la mayoría de los revisores no lo hacen.

El papel de la cimetidina en los niños es una pregunta más abierta. En un estudio abierto de 3 meses de duración en 47 pacientes con verrugas virales múltiples no genitales que fueron tratados con cimetidina oral, el 56% de los niños se eliminaron y el 44% de los adultos se eliminaron. Sin embargo, en un estudio controlado con placebo, su eficacia no fue estadísticamente superior a la del placebo, aunque se sugirió una tendencia hacia la eficacia en sujetos más jóvenes. Además, un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con 40 pacientes (62% menores de 15 años) arrojó resultados negativos. Por lo tanto, en los casos en que el uso de medicamentos tópicos no es posible, la cimetidina todavía podría tener un papel en el tratamiento de las verrugas en los niños. Curiosamente, sin embargo, un caso recientemente reportado describió una marcada mejoría en un niño de 16 años con epidermodisplasia después de tres meses de cimetidina oral a 40 mg/kg/día. No se produjo recaída durante un período de seguimiento de seis meses.

Una vía prometedora para el uso de cimetidina para el tratamiento de verrugas es en combinación con otras terapias. Parsad et al. han informado que un régimen combinado de cimetidina y levamisol es superior a la cimetidina sola en el tratamiento de verrugas en adultos y niños. El levamisol es un inmunomodulador aprobado por la FDA para su uso con 5-fluorouracilo en el tratamiento del cáncer de colon. El uso original del levamisol era como antihelmíntico.

Verrugas genitales y papilomatosis

Se ha demostrado que la cimetidina es útil en el tratamiento de condilomas acuminados y papilomatosis. Cuatro niños tratados con condilomas acuminados extensos de las áreas genital y perigenital fueron tratados con cimetidina 30-40 mg / kg; se observó la eliminación de sus condilomas a los 24 meses después del tratamiento. La cimetidina fue eficaz en el tratamiento de la papilomatosis respiratoria recurrente y de la papilomatosis conjuntival difusa recalcitrante.

Molusco contagioso

Molusco contagioso, una enfermedad común en niños, causada por un virus de la viruela, se ha tratado con cimetidina. En una dosis de 30-40 mg / kg / día, se ha utilizado como tratamiento para niños y adultos. En dos pacientes, uno con 60 lesiones y el otro con 200 lesiones, la cimetidina a 40 mg/kg/día en cuatro dosis divididas durante seis semanas eliminó todas las lesiones. Sin embargo, otros estudios lo encuentran ineficaz. No hay evidencia de estudios doble ciego controlados con placebo de que la cimetidina elimine el molusco contagioso.

Urticaria y otras enfermedades mediadas por mastocitos

La cimetidina parece tener un papel en el tratamiento de la urticaria idopática crónica y algunos otros tipos de urticaria cuando se usa en combinación con varios bloqueadores H1. Para el dermatografismo sintomático, la combinación de un antihistamínico y un antagonista H2, como la clorfeniramina y la cimetidina, parece ser eficaz. La cimetidina también podría aumentar el tiempo de latencia de la urticaria inducida por calor. Parece que un régimen combinado de bloqueadores H1, bloqueadores H2 y estabilizadores de mastocitos proporciona un alivio parcial a los pacientes con mastocitosis. La intoxicación por escombroides se ha tratado con éxito con cimetidina.

Melanoma

Debido a su función como inmunomodulador, los investigadores han utilizado la cimetidina en la investigación del melanoma. En caballos, se ha utilizado para tratar el melanoma, aunque no se ha encontrado ningún beneficio. En ratones inmunodeficientes con líneas celulares de melanoma trasplantadas, la administración de cimetidina combinada con tamoxifeno parece disminuir el crecimiento del melanoma. Cabe señalar que el levamisol, mencionado anteriormente, se ha evaluado ampliamente como inmunomodulador para mejorar el melanoma sin efectos significativos.

Dermatosis eosinofílicas

Varias dermatosis eosinofílicas han respondido a la cimeditina. Tuvo éxito cuando se usó para la fascitis eosinofílica (sin embargo, después de un curso de 5 meses se suspendió debido a los efectos secundarios). Se ha utilizado para tratar la foliculitis pustular eosinofílica en niños. Los efectos beneficiosos podrían ser el resultado de la interrelación de histamina, mastocitos y eosinófilos en alergias y enfermedades alérgicas.

Efectos cutáneos: prurito e integridad de la piel

La cimetidina fue útil en el tratamiento del prurito después de una lesión por quemadura. En un estudio de control del efecto de medicamentos tópicos, una combinación de cetirizina-cimetidina demostró una mejoría dramática a las 1 y 6 horas, y una mejoría moderada a las 12 horas después de la administración inicial del medicamento en comparación con una combinación de difenhidramina y placebo. La cimetidina oral aceleró la recuperación de la función de barrera cutánea después de la interrupción en un entorno seco, pero la histamina y el agonista del receptor H2 de histamina, dimaprit, retrasaron la reparación de la barrera.

Fiebre periódica, estomatitis aptosa, faringitis, síndrome de adenitis (PFAPA)

La cimetidina tiene un papel valioso en el tratamiento del síndrome PFAPA. En un estudio, fue una terapia de primera línea eficaz para PFAPA a 20 mg/kg/día, curando a 49 de 83 pacientes. Alternativamente, otras autoridades afirman que los glucocorticoides son los más eficaces para controlar los síntomas. El tratamiento con amigdalectomía y cimetidina se relacionó con remisión en un pequeño número de pacientes. En otro estudio con 8 niños, la cimetidina fue eficaz sin efectos secundarios.

Porfiria intermitente aguda

Se ha sugerido la cimetidina como tratamiento para la porfiria intermitente aguda. Su función parece ser como un tratamiento de segunda línea para la hemina intravenosa, que es costosa pero parece ser más efectiva que el aumento de la ingesta de carbohidratos. A una dosis de 800 mg/día, la cimetidina también puede desempeñar un papel en la profilaxis de los episodios agudos al mantener una supresión basal de la actividad de la ALA-sintasa.

Inhibición de la toxicidad por Dapsona

Uno de los usos más importantes de la cimetidina en la terapia dermatológica es reducir la inducción de metahemoglobinemia por dapsona. La cimetidina reduce la oxidación hepática de la dapsona a la hidroxilamina, limitando así la formación de metahemoglobinemia. Esta estrategia permite el mantenimiento de dosis diarias más altas de dapsona, a veces incluso superiores a 200 mg. En un estudio, la administración conjunta de cimetidina con dapsona mantuvo los niveles de metahemoglobina en un 30% por debajo de los valores de control durante casi tres meses. Ocho pacientes con dermatitis herpetiforme, enfermedad de IgA lineal o calcáreas de foliculitis, que estaban en terapia de dapsona a largo plazo (50-100 mg diarios), añadieron cimetidina, 1,6 g diarios, durante tres meses. Su nivel medio de metahemoglobina cayó de un valor basal de 5,5 g/dl a 3,9 g/dl en la tercera semana. Los valores permanecieron bajos hasta la semana 12, cuando hubo un retorno al valor basal. No hubo alteración en el nivel de hemoglobina desde el valor basal (media 12.7 g / dl) durante el tratamiento con cimetidina. Sin embargo, hubo una caída significativa en la puntuación analógica visual para la cefalea. Los pacientes también notificaron una disminución significativa del letargo. Estas mejoras no se asociaron con ningún deterioro en el control de los diversos trastornos de la piel. Se obtuvieron hallazgos similares en un estudio anterior en pacientes con dermatitis herpetiforme.

En ratas, se ha demostrado que la cimetidina es más eficaz que la ranitidina o la famotidina en la inhibición reversible de la vía metabólica tóxica que produce el metabolito hidroxilamina de la dapsona. La cimetidina tampoco pareció inhibir las vías de desintoxicación de la dapsona o la acetilación citosólica debido a su mayor afinidad por el citocromo P-450.

Efectos secundarios cutáneos

A pesar de su uso común, la cimetidina tiene pocos efectos secundarios cutáneos. Puede causar una reacción de hipersensibilidad retardada y una erupción medicamentosa fija. Se ha notificado que precipita eritema multiforme y necrólisis epidérmica tóxica. Se ha notificado reacción cruzada con famotidina para inducir eritema multiforme en casos en los que ya se ha producido eritema multiforme relacionado con cimetidina.

Conclusiones

La cimetidina aún no ha demostrado ser una monoterapia eficaz para enfermedades dermatológicas. Parece que la cimetidina es probablemente más efectiva cuando se usa junto con otros medicamentos. De la misma manera que el levamisol finalmente se demostró ser un medicamento secundario eficaz junto con el 5-fluorouracilo en el tratamiento del cáncer de colon, la cimetidina probablemente se probará útil fuera de su uso como antiácido. Los usos prometedores incluyen el tratamiento de la urticaria junto con otros antihistamínicos y el tratamiento de las verrugas junto con levamisol. Además, el efecto inhibidor de la cimetidina sobre el metabolismo de la dapsona, la cloroquina y la pirimetamina puede ayudar a la terapia dermatológica al mantener los niveles de medicamentos y disminuir la toxicidad. Los múltiples efectos inmunomoduladores de la cimetidina son significativos pero poco conocidos. A medida que se diluciden sus efectos inmunológicos, surgirán nuevos usos.

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