A. Se ha revisado el mecanismo de acción y la Descripción General

Sedación y antinocicepción mediadas por receptores adrenérgicos Alfa2 (Maze y Regan, 1991; Maze y Tranquilli, 1991; Lamont y Tranquilli, 2002). Los agonistas alfa2 estimulan los receptores adrenérgicos alfa2 centrales; sin embargo, la expresión y función del subtipo alfa2-adrenérgico parece ser específica de la especie, lo que dificulta la extrapolación entre especies (Ongioco et al., 2000). Se han clonado tres genes distintos del subtipo de receptores adrenérgicos alfa2 humanos o ADN complementario, que se denominan alfa2-C10 (también conocido como Alfa2a en la nomenclatura farmacológica anterior), alfa2-C4 (o alfa2b) y alfa2-C2 (o ALFA2C) de acuerdo con su ubicación en los cromosomas humanos 10, 4 y 2 (Aanta et al., 1995), respectivamente. Los subtipos de receptores adrenérgicos alfa2 relacionados se han clonado de una variedad de otras especies, incluidas ratas, ratones, cerdos, zarigüeyas y peces, mientras que se han identificado secuencias parciales de ADNc para receptores alfa2 bovinos y aviares. Se ha propuesto un cuarto subtipo alpha2-adrenoceptor en la rata (alpha2D); sin embargo, se cree que es un homólogo de especie del subtipo alpha2A de rata (Aanta et al., 1995). Los estudios en ratas y ratones han demostrado que el subtipo Alfa2a es predominante y está ampliamente distribuido en el cerebro. Se han identificado subtipos ALFA2A y ALFA2C en la médula espinal de ratas, con ALFA2A ampliamente distribuido y ALFA2C restringido principalmente a los ganglios de la raíz dorsal. En la médula espinal humana, sin embargo, predominan los subtipos Alfa2a y Alfa2b, con el subtipo Alfa2c escasamente representado (Maze y Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) han detallado el uso de un modelo genético de «golpear y correr» de ratón para describir subtipos de receptores alfa2; la técnica de dos partes consiste en «golpear» células con un gen mutado insertado y permitir que el evento de recombinación «corra», activando así el gen insertado.

La analgesia es el resultado de una combinación de activación directa de receptores adrenérgicos alfa2 ubicados dentro de la médula espinal, y efectos hipnóticos sedantes activados por autorreceptores supraspinales alfa2 (receptores adrenérgicos alfa2 en neuronas noradrenérgicas) dentro del tronco cerebral (núcleos catecolaminérgicos del puente A5, A6-también llamado locus ceruleus-y A7) (Stenberg, 1989). La antinocicepción espinal ocurre cuando las neuronas alfa2 no noradrenérgicas presinápticas (heteroceptores) en el cuerno dorsal se activan por norepinefrina o un agonista alfa2 exógeno. La antinocicepción involucra tanto a los autorreceptores alfa2 en todo el SNC como a los heteroceptores alfa2 en el cuerno dorsal de la médula espinal. Cuando estos heteroceptores se activan, las proteínas Go median una reducción en la afluencia de calcio, lo que lleva a una disminución de la liberación de neurotransmisores y/o neuropéptidos (como el glutamato, el péptido intestinal vasoactivo, el péptido relacionado con el gen de calcitonina, la sustancia P y la neurotensina). Además, los heteroceptores alfa2 se localizan postsinápticamente en neuronas de proyección de amplio rango dinámico dirigidas por fibras aferentes primarias en el cuerno dorsal. La unión de ligandos en estos receptores produce hiperpolarización neuronal a través de canales de potasio acoplados a proteínas Gi y resulta en analgesia espinal mediada possinápticamente a través de transmisión nociceptiva ascendente amortiguada. También hay pruebas de que la unión al agonista alfa2 supraespinal puede contribuir indirectamente a la antinocicepción mediada por los receptores adrenérgicos alfa2 mediada por la espina (Pertovaara et al., 1991).

Los agonistas Alfa2 no son anestésicos (aunque puede haber diferencias de especie en este sentido), ni son tranquilizantes en el sentido más estricto. Como sedantes/analgésicos únicos, los agonistas alfa2 tienen una utilidad limitada a cualquier dosis; los efectos dependen de la dosis, de modo que la administración de dosis altas prolonga la sedación sin aumentar la analgesia. Se usan comúnmente solos como sedantes / analgésicos, combinados con otros agentes anestésicos, o administrados como infusiones de velocidad constante a dosis muy bajas para ansiolisis/analgesia. Los agonistas alfa2 más utilizados, la xilazina, la detomidina, la medetomidina y la romifidina, son más eficaces cuando se combinan con opioides o anestésicos disociativos (ver Combinaciones de anestésicos, Sección VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont y Tranquilli, 2002).

Se observa una marcada variación en la sensibilidad entre especies. Se ha informado que el ganado vacuno es 10 veces más sensible a la xilazina que los caballos o perros, pero tan sensible a la medetomidina como los perros, e igualmente o menos sensible a la detomidina como los caballos; los cerdos son muy resistentes a todos los agonistas alfa2 (England y Clarke, 1996; Hall et al., 2001). La variación en la especificidad de los receptores alfa2 y alfa 1 puede explicar algunas de las diferencias clínicas observadas. La xilazina tiene una relación de unión al receptor alfa2/alfa 1 de 160; en comparación, la proporción de medetomidina, detomidina y clonidina es de 1.620, 260 y 220 (Virtanen, 1989), respectivamente. El agonista alfa2 clonidina, utilizado principalmente como antihipertensivo en la práctica médica humana, ha sido ampliamente estudiado en animales.

La tasa de absorción es similar para todos los agonistas alfa2 utilizados clínicamente. A dosis equipotentes, existen diferencias entre los agentes individuales principalmente en la duración de la acción, las propiedades sedantes y analgésicas, y en el alcance y la importancia de los efectos secundarios. Los efectos secundarios cardiovasculares comunes incluyen bradicardia dependiente de la dosis (MacDonald y Virtanen, 1992; Ruskoaho y Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). El mecanismo involucra efectos simpáticos centrales a dosis más bajas y efectos vagales periféricos a dosis más altas (MacDonald y Virtanen, 1992). Se ha observado bloqueo auriculoventricular de segundo grado en perros (Vainio, 1989). Por lo general, se produce un aumento transitorio de la presión arterial tras la administración de medetomidina, atribuido a los efectos alfa2 periféricos, y una disminución posterior que probablemente está mediada centralmente. Este patrón se ha observado en perros, gatos anestesiados con cloralosa, ratas anestesiadas con pentobarbital y ratas hipertensas espontáneas conscientes (SHR) (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Otros han notificado presión arterial inalterada en monos cynomolgus a dosis sedantes (Mann et al., 1991) y en ratas SHR (Ruskoaho y Leppäluoto, 1989). El gasto cardíaco disminuye debido al aumento de la resistencia vascular sistémica y la disminución de la frecuencia cardíaca; esto puede ser beneficioso en presencia de miocardiopatía hipertrófica y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (Lamont et al., 2002). La supresión respiratoria es variable y está relacionada con los agentes anestésicos adjuntos (ver Combinaciones de anestésicos, Sección VIII B). La hipoxemia se reporta en ovejas, pero la incidencia es muy variable y depende de factores individuales o relacionados con la raza (Kastner, 2006).

Otros efectos secundarios comunes incluyen: disminución de la liberación de insulina, diuresis y poliuria (Greene y Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); disminución de la motilidad gastrointestinal, posiblemente debido a la inhibición localizada de la liberación de acetilcolina (Greene y Thurmon, 1988; Hsu, 1982); y trombastenia (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); inhibición de la hormona antidiurética, antagonismo de la acción tubular renal y aumento de la filtración glomerular que resulta en un aumento de la producción de orina (Maze et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hipotermia (MacDonald y Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); vómitos, especialmente en gatos, y espasmos musculares ocasionales (Vainio, 1989); supresión de la secreción gástrica en ratas (Savola et al., 1989); cambios hormonales, incluyendo alteraciones transitorias en los niveles de hormona estimulante del folículo, testosterona, prolactina y hormona foliculoestimulante.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Por otro lado, la esteroidogénesis suprarrenal no se vio afectada en caballos sedados con detomidina (Raekallio et al., 1991), seres humanos sedados con dexmedetomidina (Venn et al., 2001), y hurones (Mustela putorius furo) sedados con medetomidina (Schoemaker et al., 2003).