Por Jon-Emile S. Kenny

» La mitad del tiempo nos vamos, pero no sabemos dónde, y no sabemos dónde …»

-Paul Simon

El caso

Un hombre de 42 años ingresa con fiebre, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia. En las últimas horas se ha vuelto progresivamente confuso e hipotenso. Tiene una función renal normal con una producción de orina adecuada, pero el departamento de microbiología alerta a su oficial de la casa de múltiples botellas de cultivo de sangre que contienen varillas gramnegativas no fermentantes. Al paciente se le administran 2 litros de ringer lactato y se inicia una infusión de vasopresina. El paciente también comienza inmediatamente con piperacilina-tazobactam 4,5 gramos cada 6 horas.

Farmacocinética

Sorprendentemente, hay pocos datos relativos a la farmacocinética de pip-tazo en la población de pacientes en estado crítico. En una pequeña investigación, los niveles valle de pip-tazo demostraron una variabilidad significativa en aquellos con función renal normal. Además, en pacientes críticos con función renal normal y función renal moderadamente deteriorada, la administración de pip-tazo 4,5 gramos cada 6 horas y cada 8 horas, respectivamente, produjo niveles plasmáticos insuficientes.

Pip-tazo, al igual que otros antibióticos betalactámicos, muestra actividad antibacteriana dependiente del tiempo; es decir, la eficacia está relacionada con la duración absoluta que el antibiótico permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima del organismo patológico de interés.

En los enfermos críticos, hay múltiples mecanismos por los cuales pip-tazo puede caer por debajo de la CMI cuando la dosificación es intermitente. Estas alteraciones incluyen un aumento tanto del volumen aparente de distribución como del aclaramiento del antibiótico. En consecuencia, se ha demostrado que la administración de betalactámicos como infusión continua aumenta el tiempo por encima de la CMI y amplifica la aniquilación bacteriana. Sin embargo , en un metanálisis que incluyó a pacientes con sepsis no grave, no se encontró una diferencia significativa en la mortalidad entre los pacientes que recibieron perfusión continua y la administración intermitente de betalactámicos.

Datos recientes

Dos investigaciones publicadas en los últimos 6 meses arrojan algo de luz sobre la dosificación de pip-tazo en enfermos críticos. En primer lugar, Zander y sus colegas evaluaron la concentración de piperacilina utilizando múltiples evaluaciones plasmáticas en pacientes que recibieron pip-tazo 4,5 gramos dos o tres veces al día en función del aclaramiento de creatinina. Curiosamente, encontraron que, en el primer día, ningún paciente que recibió pip – tazo tres veces al día y que tenía un aclaramiento de creatinina de más de 65 ml/min alcanzó niveles valle adecuados de piperacilina. Es decir, en todos los pacientes con un CrCl superior a 65 ml / min, se encontró que los niveles de piperacilina eran subterapéuticos. Además, el 55% de los que recibieron pip-tazo tres veces al día y que tenían un CrCl de 30-65 ml/min tenían niveles valle de piperacilina subterapéuticos. Los autores también observaron una relación negativa entre los niveles valle de piperacilina y la proteína C reactiva, lo que plantea la preocupación de que en aquellos con insuficiencia renal de leve a moderada, pip-tazo estaba sub-dosificado utilizando el esquema de dosificación comúnmente sugerido. El porcentaje de niveles insuficientes de piperacilina se mantuvo bastante estable durante muchos días de tratamiento. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave, la probabilidad de niveles subterapéuticos de piperacilina fue baja incluso cuando se administraron, como se sugirió, 4,5 gramos dos veces al día. Lo mismo ocurrió con los pacientes que recibían terapia de reemplazo renal. En general, no hubo relación entre los niveles de piperacilina y la mortalidad, aunque la investigación incluyó solo 60 pacientes.

El mes pasado, Roberts y sus colegas publicaron un fascinante metanálisis de infusiones de betalactámicos en pacientes con sepsis grave y shock séptico. Es decir, aquellos con ‘sepsis ‘ y’ shock séptico ‘ basado en la nueva definición. Este análisis combinado incluyó tres ensayos y un total de 632 pacientes, 312 de los cuales recibieron una infusión continua de betalactámicos frente a 320 que recibieron la dosificación intermitente estándar. La mortalidad hospitalaria censurada en el día 30 reveló una reducción absoluta del riesgo de mortalidad del 6,7% . Además, si bien hubo una tendencia a mejorar la curación clínica y los días libres de UCI en el día 28 en aquellos que recibieron una infusión continua de beta-lactámico, ninguno de los dos fue estadísticamente significativo como se muestra en la figura 2 dentro del metanálisis.

Con respecto al subgrupo de pacientes que recibieron pip-tazo como beta-lactámico de elección, la mortalidad hospitalaria a los 30 días fue del 25,8% en los que recibieron dosis intermitentes en comparación con el 16,3% que recibió infusión continua, lo que es estadística y clínicamente significativo. Con respecto a todos los betalactámicos, la mortalidad no se redujo mediante perfusión continua cuando los pacientes recibieron terapia de reemplazo renal ; esto se hace eco del artículo de Zander que encontró que la concentración de piperacilina era más probable que fuera terapéutica en pacientes con el grado más grave de insuficiencia renal, incluidos aquellos que recibieron TRR.

Pensamientos

Como Zander et al. se encontró que hay una correlación bastante estrecha entre el CLcr y el valle de piperacilina; la importancia es que los pacientes con mayor tasa de filtración glomerular corren el mayor riesgo de tener niveles valle inadecuados, al menos en aquellos que reciben dosis de 4,5 gramos cada 8 horas. Estas implicaciones farmacocinéticas reverberan en el artículo de Roberts et al.; es decir, la infusión continua de beta-lactámicos-y pip-tazo en el análisis de subgrupos-tiene un beneficio de mortalidad. De hecho, en un comentario adjunto, se pidió una infusión prolongada de pip-tazo en los enfermos críticos y / o se controlaron las concentraciones mínimas en el estado estacionario .

Pero, ¿debemos dejarnos influir por los datos de metanálisis descritos anteriormente? Ciertamente, una reducción absoluta del riesgo de mortalidad del 6,7% para la infusión de betalactámicos y del 9,5% de reducción absoluta del riesgo de mortalidad para la infusión de pip-tazo en comparación con la dosificación intermitente es bastante profunda. ¿Recordamos cuando todos subieron a bordo del tren Xigris hace 15 años, para una reducción absoluta del riesgo de mortalidad del 6,1% ?

Pero si comparamos la población de pacientes del metanálisis Roberts con las tasas de mortalidad basales aceptadas, parece que los pacientes que recibieron dosis intermitentes tuvieron una mortalidad ligeramente superior a la esperada . El metanálisis Roberts contenía pacientes con «sepsis grave» y «shock séptico» con una puntuación APACHE II de 20-21. En el ensayo ProCESS se estudió una población de pacientes muy similar, en la que los tres grupos presentaron una tasa de moralidad más baja del 18-21%. Notablemente, estas tasas de mortalidad son más similares a las del grupo de infusión continua en el análisis de Robert y, presumiblemente, los pacientes en proceso no recibieron infusión continua de betalactámicos.

Sin embargo, los resultados de Zander et al. y Roberts et al. debería proporcionar una interesante oportunidad de aprendizaje interprofesional para aquellas UCI lo suficientemente afortunadas como para contar con personal de farmacéuticos y farmacólogos dedicados. ¿Debería su UCI ofrecer infusiones continuas de betalactámicos a pacientes con sepsis 3.0? Para alguna lectura adicional sobre la toxicidad renal de pip-tazo, consulte este excelente análisis de Josh Farkas.

Volver al caso

Como sucede, el paciente es una celebridad de televisión con múltiples amigos y familiares en la profesión médica. Un farmacólogo externo llama a su oficial de la casa durante la noche en nombre de la familia para informarle que «no está administrando el pip-tazo correctamente.»Ella acepta e inicia una infusión de 24 horas de pip-tazo con la ayuda del farmacólogo de guardia de la UCI. 72 horas después, el paciente está bastante bien y sin medicamentos vasoactivos. Recibe una CPRE seguida de una colecistectomía y es trasladado al piso quirúrgico.

Best,

JE

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