Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina-II, solos.Código ATC: C09C A04.Mecanismo de acción: Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce aumentos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II, y una disminución de la concentración plasmática de aldosterona. Los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia. Irbesartan no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.
eficacia Clínica:
Hipertensión
Irbesartan reduce la presión arterial con un cambio mínimo en la frecuencia cardíaca. La disminución de la presión arterial está relacionada con la dosis para las dosis de una vez al día, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis superiores a 300 mg. Dosis de 150-300 mg una vez al día reducen la presión arterial en decúbito supino o sentado en el valle (es decir, 24 horas después de la administración) en una media de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) superior a la asociada con placebo.
La reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 3 y 6 horas después de la administración y el efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% de las correspondientes respuestas diastólicas y sistólicas máximas a las dosis recomendadas. La administración de una dosis diaria de 150 mg produjo respuestas valle y media de 24 horas similares a la administración de dos veces al día con la misma dosis total.
El efecto reductor de la presión arterial con Irbesartan es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. Después de la interrupción del tratamiento, la presión arterial retorna gradualmente al valor basal. No se ha observado hipertensión de rebote.
El efecto reductor de la presión arterial de irbesartan y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartan en monoterapia, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presión arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica) ajustada frente a placebo.
La eficacia de Irbesartan no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartan notablemente inferior. Cuando irbesartan se administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (por ejemplo, 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la de los pacientes de raza blanca.
No hay un efecto clínicamente importante sobre el ácido úrico sérico o la secreción urinaria de ácido úrico.
Población pediátrica
Reducción de la presión arterial con 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg / kg (media) y 4.se evaluaron dosis ajustadas (altas) de 5 mg/kg de irbesartan en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo (diabéticos, antecedentes familiares de hipertensión) de 6 a 16 años durante un periodo de tres semanas. Al final de las tres semanas, la reducción media desde el valor basal en la variable principal de eficacia, presión arterial sistólica sentada valle (PaSSE), fue de 11,7 mmHg (dosis baja), 9,3 mmHg (dosis media) y 13,2 mmHg (dosis alta). No se observaron diferencias significativas entre estas dosis. El cambio medio ajustado de la presión arterial diastólica sentada en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3.2 mmHg (dosis media), 5,6 mmHg (dosis alta). Durante un periodo posterior de dos semanas, en el que los pacientes fueron re-aleatorizados a medicamento activo o placebo, los pacientes tratados con placebo presentaron incrementos de 2,4 y 2,0 mmHg en la PaSSE y PADSe en comparación con cambios de +0,1 y -0,3 mmHg, respectivamente, en los tratados con todas las dosis de irbesartan (ver sección 4.2).
Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía
El «Ensayo de Nefropatía Diabética por Irbesartan (IDNT)» demostró que irbesartan disminuye la progresión de la nefropatía en pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT fue un ensayo de morbimortalidad, doble ciego, controlado, en el que se compararon Irbesartan, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de Irbesartan sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se ajustó la dosis de 75 mg a una dosis de mantenimiento de 300 mg de Irbesartan, de 2,5 mg a 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerancia. Los pacientes de todos los grupos de tratamiento generalmente recibieron entre 2 y 4 agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para alcanzar un objetivo predefinido de presión arterial ≤ 135/85 mmHg o una reducción de 10 mmHg en la presión sistólica si el valor basal era > 160 mmHg. El 60% de los pacientes en el grupo placebo alcanzó este objetivo de presión arterial, mientras que este porcentaje fue del 76% y del 78% en los grupos tratados con irbesartan y amlodipino, respectivamente. Irbesartan redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada de duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente el 33% de los pacientes tratados con irbesartan alcanzaron la variable principal combinada renal, en comparación con el 39% y el 41% en los grupos tratados con placebo y amlodipino . Cuando se analizaron los componentes individuales de la variable principal, no se observó ningún efecto en la mortalidad por cualquier causa, mientras que se observó una tendencia positiva en la reducción de la ERT y una reducción significativa en la duplicación de la creatinina sérica.
Se evaluaron subgrupos de sexo, raza, edad, duración de la diabetes, presión arterial basal, creatinina sérica y tasa de excreción de albúmina para determinar el efecto del tratamiento. En los subgrupos de mujeres y de raza negra, que representaron el 32% y el 26% de la población total del estudio, respectivamente, no fue evidente el beneficio renal, aunque los intervalos de confianza no lo excluyen. En cuanto a la variable secundaria de acontecimientos cardiovasculares mortales y no mortales, no se observaron diferencias entre los tres grupos en la población total, aunque se observó un aumento de la incidencia de infarto de miocardio no mortal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no mortal en varones en el grupo tratado con irbesartan frente al grupo placebo. Se observó un aumento de la incidencia de infarto de miocardio no mortal y de ictus en mujeres tratadas con irbesartan frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia cardiaca en la población total se redujo. Sin embargo, no se ha identificado una explicación adecuada para estos hallazgos en mujeres.
El estudio » Efectos de Irbesartan sobre la Microalbuminuria en Pacientes Hipertensos con Diabetes Mellitus tipo 2 (IRMA 2)» demostró que la dosis de 300 mg de irbesartan retrasa la progresión a proteinuria franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 fue un estudio de morbilidad doble ciego controlado con placebo en 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria (30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El estudio evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de Irbesartan sobre la progresión a proteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina (RSU) > 300 mg/día, y un aumento de la RSU de al menos un 30% con respecto al valor basal). El objetivo de presión arterial predefinido fue ≤ 135/85 mmHg. Se añadieron agentes antihipertensivos adicionales (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos) según fuera necesario para ayudar a alcanzar el objetivo de presión arterial. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartan 300 mg (5,2%) que en el grupo placebo (14,9%) o en el grupo tratado con irbesartan 150 mg (9,7%) presentó proteinuria franca, demostrando para la dosis más alta una reducción relativa del riesgo del 70% frente a placebo (p = 0,0004). Durante los tres primeros meses de tratamiento no se observó una mejoría concomitante de la tasa de filtración glomerular (TFG). El enlentecimiento de la progresión a proteinuria clínica fue evidente a los tres meses y continuó durante el periodo de 2 años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo tratado con 300 mg de Irbesartan (34%) que en el grupo placebo (21%).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
Dos grandes ensayos aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un bloqueante de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daño en los órganos terminales. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no han mostrado un efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina II.
Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para probar el beneficio de añadir aliskiren a un tratamiento estándar de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se terminó antes de tiempo debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte cardiovascular y el ictus fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.