Introducción

Para permitir el crecimiento y la reparación del cuerpo humano, las células senescentes más antiguas deben eliminarse y reemplazarse por células más jóvenes y eficientes. En el corazón de este proceso está la división celular, que es esencial no solo para mantener el cuerpo físico, sino también para garantizar la herencia genética y la diversidad genética.

Un estado de flujo

Es un error común que, una vez formados, los órganos del cuerpo permanecen estáticos, solo se desgastan gradualmente a medida que envejecemos. En realidad, la mayoría de los tejidos que componen los órganos se encuentran en un estado permanente de flujo, ya que las células más antiguas experimentan continuamente apoptosis (muerte celular programada) antes de ser descompuestas y reemplazadas por otras nuevas (Elmore, 2007).

En el corazón de este proceso de reemplazo celular está la división celular, que garantiza un suministro continuo de «células hijas» jóvenes para reemplazar a sus «padres» desgastados. Este reemplazo de células senescentes asegura que los órganos funcionen de manera óptima a lo largo de nuestras vidas, aunque eventualmente el proceso de envejecimiento comenzará a pasar factura.

Las células en diferentes partes del cuerpo se renuevan a diferentes velocidades; por ejemplo, las células epiteliales y los neutrófilos se dividen rápidamente, mientras que los hepatocitos y los adipocitos se dividen lentamente. Se cree que algunos tipos de células, como algunas neuronas y las células del cristalino del ojo, duran toda la vida. Esto significa que los diferentes tejidos y órganos tienen diferentes edades (Recuadro 1).

Interfase

En cualquier momento, la mayoría de las células del cuerpo no están en un estado activo de división, sino en interfase, un estado estable entre fases de división celular. Este es el momento en que las células están creciendo, madurando y llevando a cabo sus funciones fisiológicas normales. Una célula humana típica pasa alrededor del 95% de su tiempo en interfase (Cooper y Hausman, 2015).

Durante la interfase, el núcleo de una célula tiene una apariencia granular debido a la presencia de cromatina (consulte la parte 1 para obtener más detalles). En este momento, el ácido desoxirribonucleico (ADN) está bastante suelto, sin cromosomas visibles en la envoltura nuclear. Justo antes de la división celular, se produce la replicación del ADN, lo que garantiza que se pueda transmitir una copia idéntica del modelo genético (genoma) a las futuras células hijas.

Replicación del ADN

El primer artículo de esta serie exploró el emparejamiento de bases de nucleótidos y describió la naturaleza complementaria de las bases de purina y pirimidina (Knight y Andrade, 2018). La regla de emparejamiento de bases complementarias de ADN es:

• La adenina siempre se empareja con la timina (A-T)
• La citosina siempre se empareja con la guanina (C-G)

Este emparejamiento de bases complementarias forma la base de la replicación del ADN durante la interfase.

La replicación del ADN se basa en dos enzimas celulares:

• Helicasa: desenrolla una pequeña porción de la doble hélice de ADN para convertirla en una sola cadena. Este proceso a menudo se describe como análogo a deshacer un zip; una vez que el ADN es de una sola cadena, las bases de nucleótidos de la cadena padre están expuestas;
• polimerasa de ADN: esto llena los huecos expuestos utilizando las reglas de emparejamiento de bases complementarias. El resultado son dos nuevas hebras hijas de ADN que son genéticamente idénticas a la hebra madre.

La replicación de ADN a menudo se conoce como «semi-conservadora», ya que cada doble hélice de ADN hija tendrá una hebra derivada de la hélice original y una hebra completamente nueva construida a partir de los nucleótidos que han sido ranurados en sus posiciones de emparejamiento de bases complementarias por la polimerasa de ADN (Fig.1).

El proceso de replicación del ADN es increíblemente rápido y errores aleatorios ocurren a menudo. Las polimerasas de ADN tienen una capacidad de «revisión» que les permite verificar dos veces la precisión de las nuevas cadenas hijas y corregir cualquier error (Reha-Krantz, 2010); sin embargo, a veces se pasan por alto los errores, lo que puede resultar en mutaciones genéticas que pueden conducir a una variedad de enfermedades, incluida la malignidad.

Mitosis

La división celular se produce a través de mitosis o meiosis. La mitosis, a menudo conocida como la división celular «normal», es esencial para el crecimiento y la reparación del cuerpo humano. La mayoría de las células humanas nucleadas tienen 46 cromosomas visibles durante la división celular, lo que se denomina número diploide (ver parte 1). Durante la mitosis, el número diploide se mantiene rigurosamente y, siempre que no haya errores de replicación del ADN, todas las células hijas reciben un complemento de ADN idéntico al de sus células madre.

La mitosis se presenta en cuatro etapas: profase, metafase, anafase y telofase (Fig. 2).

Prophase

En prophase, la transcripción y traducción normal del ADN necesaria para la síntesis de proteínas (véase la parte 3) se detiene y el ADN libremente dispuesto en el núcleo, característico de la interfase, se enrolla firmemente por enzimas, incluidas las topoisomerasas de la polimerasa de ADN. Esto resulta en la condensación del ADN en cromosomas (ver parte 1).

La aparición de cromosomas en el núcleo durante la profase indica una división celular inminente. En esta etapa, dado que el ADN ya se ha replicado, cada cromosoma consta de dos cromátidas hermanas idénticas (copias exactas del cromosoma replicado) unidas en una región central, el centrómero.

La membrana nuclear se descompone gradualmente, dejando los cromosomas flotando libres en el citoplasma.

Metafase

Los orgánulos citoplásmicos llamados centriolos producen túbulos delgados del huso contráctil que se unen a cada cromosoma en su centrómero, formando un armazón. Los centriolos y los túbulos fusiformes maniobran cada cromosoma hacia la región central (ecuador) de la célula.

Anafase

Los túbulos del huso se contraen, separando cada cromátida de su hermana idéntica y hacia los polos opuestos de la célula.

Telofase

Las cromátidas separadas ahora están aisladas en los dos polos opuestos de la célula, donde forman dos conjuntos de 46 cromosomas cada uno. Comienzan a formarse nuevas membranas nucleares alrededor de cada conjunto diploide de cromosomas. El citoplasma entre los dos nuevos núcleos comienza a dividirse a través de un proceso llamado citocinesis, que finalmente resulta en una separación completa en dos nuevas células.

La citocinesis asegura que cada célula hija reciba una porción de citoplasma que incluye sus orgánulos esenciales, como las mitocondrias y el retículo endoplásmico. Esto asegura que cada nueva célula tenga los componentes intracelulares para construir sus propias moléculas y emprender el metabolismo celular, lo que le permite crecer, madurar y sobrevivir de forma independiente.

Gradualmente, los cromosomas en cada núcleo se vuelven menos distintos a medida que se descomponen, lo que resulta en un ADN menos densamente organizado. Se restaura la apariencia granular del nucleoplasma, lo que indica que la célula está volviendo a la interfase. Las secuencias de genes codificadas en el ADN libremente dispuesto en el núcleo ahora se pueden transcribir libremente en ácido ribonucleico (ARN) y, finalmente, traducirse en las proteínas que permiten el crecimiento celular e impulsan el metabolismo celular (ver parte 3).

El control de la mitosis

La mitosis se controla mediante una serie de «puntos de control» que garantizan la coordinación precisa de cada etapa de la división celular. Desafortunadamente, incluso con mecanismos de control de calidad estrictos, el proceso de división celular puede desregularse e incontrolarse, lo que a veces resulta en malignidad (Sociedad Británica de Biología Celular).

Meiosis

El otro tipo de división celular, la meiosis, solo afecta a las células germinales de los testículos y los ovarios. Es esencial para la formación de gametos – espermatozoides y óvulos – y es responsable de introducir la variabilidad genética al «barajar» nuestro «conjunto de genes», asegurando que los genes transportados por espermatozoides y óvulos sean altamente variables.

Durante la meiosis, el número diploide de cromosomas (46) se reduce a la mitad para garantizar que los espermatozoides y los óvulos tengan el número haploide de cromosomas (23), de modo que, durante la fecundación, cuando un espermatozoide haploide penetra en un óvulo haploide, se restablece el número diploide. También garantiza que cada descendencia reciba aproximadamente la mitad de sus genes de la madre y la mitad del padre. A diferencia de lo que sucede en la mitosis, las células hijas no reciben un complemento idéntico de ADN de sus células madre.

La meiosis se presenta en dos fases, la meiosis I (Figura 3) y la meiosis II (Figura 4), cada una de las cuales abarca cuatro etapas (profase, metafase, anafase y telofase).

Meiosis I

Profase I. Al igual que en la mitosis, la replicación del ADN se produce durante la interfase, por lo que, al comienzo de la profase I, cada cromosoma consta de dos cromátidas idénticas. En cada uno de los 23 pares de cromosomas presentes en nuestras células, un cromosoma habrá provenido de la madre y otro del padre. Estos cromosomas homólogos se emparejan muy estrechamente, lo que permite intercambiar segmentos de cromátidas hermanas adyacentes en un proceso llamado «cruce». Durante el cruce, se cortan, intercambian y empalman secciones de cromosomas maternos y paternos, y los nuevos cromosomas resultantes tienen diferentes surtidos de genes. Este proceso asegura la variación genética y es en gran medida responsable de la diversidad genética y física de la población. Después de cruzar, la envoltura nuclear se descompone gradualmente, dejando los cromosomas suspendidos en el citoplasma.

Metafase I. Los túbulos del huso se forman y se adhieren a los cromosomas en sus centrómeros. Los cromosomas se mueven hacia la región central de la célula (ecuador).

Anafase I. Los túbulos del huso se contraen, separando cada miembro de cada par de cromosomas homólogos a polos opuestos en la célula. La disposición de los cromosomas maternos y paternos durante la metafase I, y su posterior segregación durante la anafase I, es completamente aleatoria. Este surtido independiente de cromosomas garantiza que los espermatozoides y los óvulos reciban una buena mezcla de cromosomas maternos y paternos.

Telofase I. El número de cromosomas en cada polo de la célula se ha reducido a la mitad de 46 (número diploide) a 23 (número haploide). Una nueva membrana nuclear se forma gradualmente alrededor de cada conjunto haploide de cromosomas, y la citocinesis conduce a la escisión del citoplasma. Esto finalmente produce dos nuevas células hijas haploides.

Meiosis II

Cada nueva célula hija haploide experimenta ahora una segunda fase de división celular, la meiosis II (Fig 4). Las etapas de la meiosis II son, en la mayoría de los aspectos, idénticas a las de la mitosis:

• Profase II – la membrana nuclear se rompe, dejando los cromosomas suspendidos en el citoplasma;
• Metafase II – los túbulos fusiformes se forman, se adhieren al centrómero de cada cromosoma y maniobran los cromosomas en la región ecuatorial;
• Anafase II – los túbulos fusiformes se contraen, separando cada cromátida de su cromátida hermana hacia los polos opuestos de la célula;
• Telofase II – el conjunto haploide de cromosomas y la citocinesis dan como resultado la escisión de la célula; esto produce dos nuevas células hijas haploides.

Formación de gametos

En los hombres, los espermatozoides se forman en los túbulos seminíferos de los testículos. Las células germinales en los testículos (espermatogonias) dan lugar a espermatocitos primarios diploides, que luego experimentan meiosis que resulta en cuatro espermatozoides haploides. Los machos adultos producen grandes cantidades de espermatozoides a una tasa de 80-300 millones por día.

El número de óvulos producidos por las mujeres durante sus años reproductivos es significativamente menor. Las células germinales de los ovarios (oogonia) dan lugar a ovocitos primarios diploides, que luego se someten a meiosis para formar óvulos haploides (ovocitos). Alrededor de dos millones de óvulos están presentes al nacer, pero la mayoría de ellos degeneran progresivamente con la edad. Esto significa que durante sus años fértiles, una mujer solo liberará, en promedio, alrededor de 400 óvulos viables (VanPutte et al, 2017).

No Disyunción

La función clave de la meiosis es crear gametos que tengan el número haploide de 23 cromosomas. Con la edad, la separación de cromosomas homólogos que ocurre durante la meiosis se vuelve menos eficiente, lo que significa que los cromosomas adicionales pueden transferirse a los gametos. Este fenómeno se denomina no disyunción.

La no disyunción por lo general hace que los óvulos de las mujeres mayores tengan una copia adicional del cromosoma 21. Cuando un espermatozoide fertiliza un óvulo de este tipo, entregará su propia copia del cromosoma 21, lo que dará lugar a la trisomía 21 y a un bebé con síndrome de Down (véase la parte 1).

Aunque la edad de la madre se cita comúnmente como el principal factor de riesgo para tener un bebé con un trastorno cromosómico, ahora se reconoce que el síndrome de Down y otros ejemplos de aneuploidía (cromosomas extra o faltantes) también ocurren rutinariamente como resultado de la no disyunción durante la formación de espermatozoides.

Aunque la edad de la madre se cita comúnmente como el principal factor de riesgo para tener un bebé con síndrome de Down u otros tipos de aneuploidía, ahora sabemos que la edad del padre también es un factor de riesgo, ya que estas condiciones genéticas también ocurren como resultado de la no disyunción durante la formación de espermatozoides (US National Down Syndrome Society). La evidencia actual indica que alrededor del 90% de los casos de trisomía 21 son el resultado de una copia extra del cromosoma 21 en el óvulo, alrededor del 4% de una copia extra en el espermatozoide, y los casos restantes de errores en la división celular durante el desarrollo prenatal (Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de los Estados Unidos).

Conclusión

Los genes son las unidades básicas de herencia. El cruce de cromosomas durante la meiosis y la variedad independiente de cromosomas aseguran que los espermatozoides y los óvulos tengan una combinación aleatoria de genes heredados de la madre y el padre. Esto garantiza la diversidad genética. Los genes, en última instancia, codifican información para construir las proteínas que construyen nuestros cuerpos y las enzimas que controlan nuestra bioquímica. La Parte 3 explorará la traducción de secuencias de ADN en proteínas.

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