James Lind y scurvyEdit

Un retrato del doctor escocés James Lind (1716-1794)

n 1747, James Lind (1716-1794), médico del barco en el HMS Salisbury, llevó a cabo el primer ensayo clínico cuando investigó la eficacia de los cítricos en casos de escorbuto. Dividió al azar a doce pacientes con escorbuto, cuyos «casos eran tan similares como podía tenerlos», en seis pares. A cada par se le dio un remedio diferente. De acuerdo con el Tratado de Lind sobre el Escorbuto de 1753 en Tres Partes que Contienen una Investigación sobre la Naturaleza, las Causas y la Cura de la Enfermedad, Junto con una Visión Crítica y Cronológica de lo que se ha publicado sobre el Tema, los remedios eran: un litro de sidra al día, veinticinco gotas de elixir vitriolo (ácido sulfúrico) tres veces al día, dos cucharadas de vinagre tres veces al día, un curso de agua de mar (media pinta al día), dos naranjas y un limón al día, con ajo, mostaza, bálsamo de Perú y mirra).

Señaló que la pareja a la que se le habían dado las naranjas y los limones recuperaron la salud tan pronto como pasaron seis días de tratamiento que uno de ellos regresó al servicio, y el otro estaba lo suficientemente bien como para atender al resto de los enfermos.

Magnetismo Animaleditar

En 1784, la Comisión Real Francesa investigó la existencia de magnetismo animal, comparando los efectos del agua supuestamente «magnetizada» con los de la llanura water.It no examinó las prácticas de Franz Mesmer, sino las prácticas significativamente diferentes de su asociado Charles d’Eslon (1739-1786).

Perkins Tractorseditar

En 1799, John Haygarth investigó la eficacia de instrumentos médicos llamados «tractores Perkins», comparando los resultados de tractores de madera ficticios con un conjunto de tractores de metal supuestamente «activos», y publicó sus hallazgos en un libro Sobre la Imaginación como Causa & como Cura de Trastornos del Cuerpo.

Comparación de tratamiento activo con placebo y Flinteditar

En 1863, Austin Flint (1812-1886) realizó el primer ensayo que comparó directamente la eficacia de un simulador ficticio con la de un tratamiento activo; aunque el examen de Flint no comparó a los dos entre sí en el mismo juicio. Aun así, se trataba de una desviación significativa de la (entonces) práctica habitual de contrastar las consecuencias de un tratamiento activo con lo que Flint describió como «la historia natural de la enfermedad».: 18

El artículo de Flint es la primera vez que utiliza los términos «placebo» o «remedio placeboico» para referirse a un simulador ficticio en un ensayo clínico.

… para asegurar el efecto moral de un remedio dado especialmente para la enfermedad, los pacientes fueron colocados en el uso de un placebo que consistió, en casi todos los casos, en la tintura de cuassia, muy diluida. Esto se daba regularmente, y se hizo bien conocido en mis salas como el remedio placeboico para el reumatismo.

Flint: 21 pacientes trataron a 13 internos del hospital con fiebre reumática; 11 eran » agudos «y 2″subagudos». Luego comparó los resultados de su «remedio placeboico» ficticio con los resultados del tratamiento activo ya bien conocidos. (Flint había probado e informado previamente sobre la eficacia del tratamiento activo.) No hubo diferencia significativa entre los resultados del tratamiento activo y su «remedio placeboico» en 12 de los casos en términos de duración de la enfermedad, duración de la convalecencia, número de articulaciones afectadas y aparición de complicaciones.:32-34 En el decimotercer caso, Flint expresó algunas dudas sobre si las complicaciones particulares que habían surgido (a saber, pericarditis, endocarditis y neumonía) se habrían prevenido si el sujeto hubiera recibido inmediatamente el «tratamiento activo».: 36

Ingredientes del remedio para el dolor de cabeza y el Jellinekeditar

en 1946 se le pidió a Jellinek que probara si la eficacia general del medicamento para el dolor de cabeza se reduciría si se eliminaban ciertos ingredientes. En la posguerra de la Segunda Guerra Mundial de 1946, los productos químicos farmacéuticos fueron restringidos, y uno de los EE.UU. el fabricante de remedios para el dolor de cabeza vendió un medicamento compuesto de tres ingredientes: a, b y c, y el químico b fue en particular escaso.

Jellinek organizó un ensayo complejo en el que participaron 199 sujetos, todos los cuales sufrían de «dolores de cabeza frecuentes». Los sujetos se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos de prueba. Preparó cuatro medicamentos de prueba, que involucraban varias permutaciones de los tres componentes de los medicamentos, con un placebo como control científico. La estructura de este ensayo es significativa porque, en esos días, la única vez que se usaban placebos «era para expresar la eficacia o no eficacia de un medicamento en términos de «cuánto mejor» era el medicamento que el «placebo».: 88 (Tenga en cuenta que el ensayo realizado por Austin Flint es un ejemplo de este tipo de ensayo de eficacia de medicamentos vs.eficacia de placebo.) Los cuatro fármacos de prueba eran idénticos en forma, tamaño, color y sabor:

• Fármaco A: contenido a, b y c.
• Fármaco B: contenido a y c.
• Fármaco C: contenido a y b.
• Fármaco D: un ‘simulador’, contenido de «lactato ordinario».

Cada vez que un sujeto tenía dolor de cabeza, tomaba el medicamento de prueba designado de su grupo y registraba si su dolor de cabeza se había aliviado (o no). Aunque «algunos sujetos tuvieron solo tres dolores de cabeza en el transcurso de un período de dos semanas, mientras que otros tuvieron hasta diez ataques en el mismo período», los datos mostraron una «gran consistencia» en todos los sujetos:88 Cada dos semanas se cambiaron los medicamentos de los grupos; de modo que al final de ocho semanas, todos los grupos habían probado todos los medicamentos. El medicamento estipulado (e. d., A, B, C o D) se tomaron con la frecuencia necesaria durante cada período de dos semanas, y las secuencias de dos semanas para cada uno de los cuatro grupos fueron:

1. A, B, C, D
2. B, A, D, C
3. C, D, A, B
4. D, C, B, A.

En toda la población de 199 sujetos, hubo 120 «sujetos que reaccionaron a placebo» y 79 «sujetos que no reaccionan al placebo».: 89

En el análisis inicial, no hubo diferencia entre las «tasas de éxito» autoinformadas de los fármacos A, B y C (84%, 80% y 80%, respectivamente) (la «tasa de éxito» del fármaco placebo simulado D fue del 52%); y, a partir de esto, parecía que el ingrediente b era completamente innecesario.

Sin embargo, análisis adicionales en el ensayo demostraron que el ingrediente b hizo una contribución significativa a la eficacia del remedio. Al examinar sus datos, Jellinek descubrió que había una diferencia muy significativa en las respuestas entre los 120 respondedores con placebo y los 79 no respondedores. Los informes de los 79 pacientes que no respondieron mostraron que si se los consideraba como un grupo completamente separado, había una diferencia significativa en las «tasas de éxito» de los fármacos A, B y C: a saber., 88%, 67% y 77%, respectivamente. Y debido a que esta diferencia significativa en el alivio de los medicamentos de prueba solo podía atribuirse a la presencia o ausencia del ingrediente b, concluyó que el ingrediente b era esencial.

De este ensayo surgieron dos conclusiones:

• Jellinek,: 90 habiendo identificado 120 «reactores de placebo», pasó a suponer que todos ellos podrían haber estado sufriendo de» dolores de cabeza psicológicos «(con o sin la» hipocondriasis «concomitante) o»verdaderos dolores de cabeza fisiológicos accesibles a la sugestión». Por lo tanto, según este punto de vista, el grado en que está presente una «respuesta al placebo» tiende a ser un índice de los orígenes psicogénicos de la afección en cuestión.: 777
• Indicó que, mientras que cualquier placebo dado era inerte, un respondedor a ese placebo en particular puede estar respondiendo por un amplio número de razones que no están relacionadas con los ingredientes activos del medicamento; y, a partir de esto, podría ser importante pre-evaluar poblaciones potenciales de pruebas, y tratar a aquellos que manifiestan una respuesta de placebo como un grupo especial, ¡o eliminarlos por completo de la población de pruebas!

MRC y ensayos aleatorizadoseditar

Se solía pensar que el primer ensayo clínico aleatorizado fue el ensayo realizado por el Consejo de Investigación Médica (MRC) en 1948 sobre la eficacia de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. En este ensayo, hubo dos grupos de prueba:

1. los «tratados con estreptomicina y reposo en cama», y
2. los «tratados solo con reposo en cama» (el grupo de control).

Lo que hizo esta novela de prueba fue que los sujetos se asignaron aleatoriamente a sus grupos de prueba. La práctica hasta ese momento era asignar los sujetos alternativamente a cada grupo, en función del orden en que se presentaban para el tratamiento. Esta práctica podría estar sesgada, porque aquellos que admitieron a cada paciente sabían a qué grupo se asignaría ese paciente (por lo que la decisión de admitir o no admitir a un paciente específico podría estar influenciada por el conocimiento del experimentador de la naturaleza de su enfermedad y su conocimiento del grupo al que ocuparían).

Recientemente, se ha sugerido que un ensayo MRC anterior sobre el antibiótico patulina en el curso de resfriados comunes fue el primer ensayo aleatorizado. En 1946 se publicó otro ensayo aleatorio temprano y hasta hace poco pasado por alto sobre la estrofantina en una revista finlandesa local.