Ataxia

La ataxia se define como la falta de coordinación del movimiento (carácter irregular del movimiento o de la postura, dismetría, dissinergia, disdiadococinesia, disartria, trastornos oculomotores). La ataxia hereditaria es el resultado de la neurodegeneración de la médula espinal (ataxia de Friedreich) o del cerebelo (ataxia–telangiectasia, enfermedad de Niemann Pick, síndrome de Marinesco–Sjögren), con la mayoría de los casos presentando ambos en cierta medida (ataxia espinocerebelosa) . La ataxia de la marcha también puede ser secundaria a la disfunción sensorial periférica . La ataxia cerebelosa ocurre con frecuencia en trastornos metabólicos neurodegenerativos y hereditarios.

Las ataxias cerebelosas hereditarias (CAS) son un grupo genéticamente heterogéneo de trastornos neurodegenerativos que incluyen al menos 37 CAS autosómicos dominantes, más de 20 CAs autosómicos recesivos, ataxias ligadas al cromosoma X y varias formas de ataxia asociadas con defectos mitocondriales . Se han identificado varios tipos de mutaciones: expansiones repetidas en partes codificantes (CAG—poliglutamina) o no codificantes (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) de genes, mutaciones sin sentido, eliminaciones, duplicaciones y mutaciones de empalme y truncamiento . Se han encontrado mutaciones causantes de atrofia cerebelosa y ataxia en más de 150 genes . El CAS hereditario puede presentarse como un síndrome cerebeloso aislado o estar asociado con un espectro de síntomas neurológicos (síndrome piramidal o extrapiramidal, neuropatía periférica, disfunción cognitiva, convulsiones) .

La ataxia también puede acompañar a trastornos metabólicos hereditarios (por ejemplo, enfermedad de Niemann Pick tipo C, enfermedad de Wilson, enfermedad de Refsum, trastornos congénitos de glicosilación) . La ataxia-telangiectasia es causada por un defecto en el gen ATM, que codifica una proteína que detecta roturas de doble hebra de ADN, siendo responsable de la reparación del ADN. La ATM es un gen enorme con 66 exones. Debido a la superposición de fenotipos, el diagnóstico adecuado de la enfermedad relacionada con la ataxia es difícil. El NGS es una poderosa herramienta de diagnóstico para trastornos neurológicos con ataxia concomitante; sin embargo, tiene limitaciones debido a su pobre capacidad para secuenciar expansiones repetitivas de ADN, como las repeticiones de poliglutamina que son comunes en ataxias espinocerebelosas . Como ejemplo, la ataxia de Friedreich es causada por repeticiones de GAA expandidas en el primer intrón del gen FXN, que se encuentra en el cromosoma 9 y codifica la proteína frataxina. La mutación causa silenciamiento del gen y conduce a una deficiencia funcional de frataxina. Estas expansiones repetidas se pueden probar fácilmente utilizando métodos de PCR estándar . Németh et al. se utilizó NGS para diagnosticar a 50 pacientes con ataxia que no habían sido diagnosticados previamente . Se seleccionaron las secuencias de flanqueo exónico e intrónico de 25 pb de 118 genes. La tasa de detección fue de 18% y varió de 8,3% en aquellos con un trastorno progresivo de inicio en la edad adulta a 40% en aquellos con inicio en la infancia o adolescencia . El grupo no diagnosticado incluyó pacientes con AVNc y mayores deleciones / inserciones . Ohba et al. se realizó WES en 25 pacientes de 23 familias con atrofia cerebelosa y/o vermis de origen desconocido . Identificaron 15 mutaciones patológicas en siete genes de nueve familias. En un paciente se notificó un fenotipo leve atípico del síndrome de Zellweger sin anomalías en la sustancia blanca, causado por mutaciones en PEX16 . Lines et al. se realizó WES en tres hermanos adultos con atrofia cerebelosa de progresión lenta y aparición juvenil y ataxia acompañada de discapacidad intelectual, pérdida de audición, hipogonadismo y neuropatía sensitivomotora desmielinizante . El curso de esta enfermedad suele ser grave, con inicio en la infancia. La elevación de ácidos grasos de cadena muy larga es un rasgo muy característico de este trastorno. En los pacientes examinados, WES identificó mutaciones causales heterocigotas compuestas en HSD17B4, que codifican la proteína D bifuncional peroxisómica . Los informes anteriores demuestran que el NGS es un método de elección para enfermedades neurometabólicas con un curso atípico. Sin embargo, se justifica la selección de un gran panel de genes y de WES o incluso de WGS en ataxias de origen desconocido .

La mayoría de las ataxias autosómicas dominantes pertenecen al grupo de las ataxias espinocerebelosas (SCA) y las ataxias episódicas. Los SCA son clínica y genéticamente heterogéneos. Una característica común es la disfunción del cerebelo . La clasificación de los SCA se basa en hallazgos genéticos (SCA1 a SCA38 con números vacantes 9 y 24) . Otros trastornos autosómicos dominantes con ataxia son la atrofia dentatorubropalidoluisia, la materia blanca desaparecida, la enfermedad de Alexander y la enfermedad de Huntington. SCA35 fue la primera ataxia dominante que se identificó a través de WES. Se notificaron mutaciones sin sentido en el gen de la transglutaminasa cerebral (TGM6) en dos familias . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . El mismo fenotipo de ataxia cerebelosa autosómica recesiva (AR) puede deberse a diferentes variantes; por otro lado, las mutaciones en el mismo gen AR CA pueden ser responsables de fenotipos distintos; ambas afecciones causan dificultades diagnósticas . Combinando el análisis de enlace basado en matrices SNP y la resecuenciación dirigida de secuencias relevantes en el intervalo de enlace con el uso de NGS, Vermeer et al. se identificó una mutación en el gen ANO10 en pacientes con AR CA, nistagmo compás abajo y afectación de neuronas motoras inferiores . Doi et al., usando WES, identificó una mutación missense homocigótica en SYT14 que codifica para la sinaptotagmina XIV en dos pacientes con AR CA . También analizaron la expresión del ARNm del SYT14 en tejido cerebral fetal y adulto humano y mostraron que el SYT14 está localizado en las células de Purkinje del cerebelo . Además, WES permitió la identificación de una mutación STUB1 en dos pacientes con síndrome de Gordon Holmes, un trastorno neurodegenerativo raro con ataxia e hipogonadismo . Hasta ahora, este trastorno se ha asociado con la mutación en el gen de la ligasa E3 RNF216 y el gen deubiquitinasa OTUD4. Estos autores demostraron que la mutación STUB1 causa una pérdida de función del CHIP (terminal C de la proteína que interactúa con HSC70) que actúa como cochaperona molecular, chaperona autónoma y ligasa ubiquitina E3 . Cuatro grupos de investigación encontraron variantes de STUB1 en familias con AR CA con y sin alteraciones hormonales . Estos estudios muestran un papel importante para WES en la comprensión de los patomecanismos de la neurodegeneración.

La ataxia también puede estar asociada con ciertos trastornos relacionados con el cromosoma X. Este grupo incluye el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de ataxia por temblor y la adrenomieloneuropatía .

Las ataxias más frecuentes asociadas con mutaciones del ADN mitocondrial son encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares; epilepsia mioclónica con fibras de color rojo irregular; neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa; y síndromes de Kearns-Sayre. Uno de los trastornos mitocondriales más comunes con ataxia de los primeros años de vida es el síndrome de Leigh. La heterogeneidad genética en el síndrome de Leigh incluye subunidades del complejo de cadena de transporte de electrones mitocondrial, mutación SURF1, déficits en la coenzima Q10 y el complejo piruvato deshidrogenasa (OMIM 256000), y síndrome similar a Leigh con mutación SERAC1 (OMIM 614739).

De acuerdo con la evidencia anterior, la selección de un panel genético para la secuenciación dirigida en ataxias no es fácil debido a su heterogeneidad. Además, el NGS no detecta expansiones repetidas de trinucleótidos que subyacen a la mayoría de los SCA, ataxia de Friedreich autosómica recesiva y una variedad de otras formas hereditarias de ataxia. Sin lugar a dudas, un panel de NGS debe incluir enfermedades metabólicas con ataxia, enfermedades mitocondriales y genes expresados en el cerebelo. La Federación Europea de Sociedades Neurológicas ha propuesto directrices de pruebas genéticas para pacientes con ataxias .