inställning

patienterna kommer att rekryteras från förlossningsklinikerna som är bokade för leverans på Westmead Hospital, en stor tertiär enhet som betjänar en multietnisk befolkning med låg medelinkomst utöver hänvisade högriskgraviditeter i västra Sydney, New South Wales, Australien. Figur 1 är ett flödesschema över försöket. Standardprotokollposterna: rekommendationer för interventionella försök (SPIRIT) checklista tillhandahålls som ytterligare fil 1.

studiedesign

detta kommer att vara en randomiserad kontrollerad klinisk studie med parallell interventionsuppdrag.

etiskt godkännande

studieprotokollet, ändringarna och samtyckesformuläret godkändes av Western Sydney Local Health District Human Research Ethics Committee.

deltagare

inklusionskriterierna för studien är (1) ålder mellan18-45 år gammal; (2) att vara gravid vid rekryteringstillfället; (3) närvaro av ett keloidärr från en tidigare kejsarsnitt; (4) planerad kejsarsnitt för den aktuella graviditeten. Kvinnor av alla etniciteter med keloid ärr efter en tidigare kejsarsnitt kommer att vara berättigade att delta i studien.

uteslutningskriterierna för studien är (1) primigravida och (2) har en tidigare kejsarsnitt utan keloidärr. Eftersom syftet med studien är att undersöka effekten av behandlingen på kejsarsnittet keloidärr, kommer typen av hudavskärning i kejsarsnittet (vertikalt eller horisontellt) inte att vara ett inkluderings – /uteslutningskriterium.

provstorlek

med hjälp av uppskattningarna från studien av Khalid et al. , interventionen kommer att öka förekomsten av effekt av behandling för keloid ärrbildning från 45% i excisionen följt av strålningsgrupp till 70% i excisionen följt av intralesional triamcinolonacetonid och 5-fluorouracilgrupp. Vi beräknade att totalt 150 patienter (75 i varje grupp) skulle ge 80% effekt med en dubbelsidig signifikansnivå på 5% för att upptäcka denna skillnad mellan grupperna. Detta möjliggör 10% bristande överensstämmelse.

sammansatt primärt resultat

de primära resultaten är:

• minskning av mängden keloidbildning efter ingreppet hos patienter med en tidigare historia av keloid kejsarsnitt

• förändringar i utseendet och specifikationen av keloidärret efter ingreppet.

baslinjeinformationen inklusive mätning av ärret kommer att samlas in vid tidpunkten för samtycke och / eller cirka 36 veckor när patienten samtycker till operationen. Ärret kommer att fotograferas och mätas för längd och bredd i millimeter; höjd, hårdhet och erytem kommer att graderas av bedömaren på en 3-punkts skala (0 = Ingen, 1 = partiell, 2 = längs hela ärr). En subjektiv symptompoäng kommer att graderas av patienten för klåda, smärta och svullnad på en 3-punkts skala (0 = Ingen, 1 = Ibland, 2 = hela tiden).

sekundära resultat

de sekundära resultaten är:

• andel kvinnor med depression, ångest och stress

• patienternas tillfredsställelse med behandlingen och förändringar i deras keloidärr.

resultatmått

datainsamlingsblad

ett målmedvetet utformat frågeformulär som består av två sektioner kommer att användas för att samla demografi (inklusive ålder, födelseland, etnisk bakgrund, vikt, höjd, BMI, antal tidigare vaginala födelser och / eller kejsarsnitt, antal tidigare missfall, abort och dödfödelse, familjehistoria av keloidärr, historia av tidigare kirurgi och keloidärr på en annan kroppsdel, graviditetsålder vid tidpunkten för baslinjens bedömning) och eventuell tidigare behandling av keloidärret (avsnitt 1) och data om keloid ärr (avsnitt 2) inklusive rodnad, hårdhet och höjning av ärret jämfört med den omgivande huden (0 = Ingen, 1 = delvis, 2 = hela ärr). Denna del av frågeformuläret frågar också om subjektiva symptom på ärret inklusive, men inte begränsat till, klåda, smärta och svullnad (0 = Ingen, 1 = Ibland, 2 = hela tiden). Ärret kommer att mätas i millimeter med hjälp av en härdat rostfritt stål 150mm Digital Vernier bromsok (Kincrome Pty Ltd, Scoresby, Australien) med en LCD-skärm (lcd) för att läsa ett exakt mått till närmaste 0,02 mm. Vi tar också bilder av ärret för att jämföra de visuella förändringarna. Avsnitt 2 i frågeformuläret kommer att användas vid uppföljningsbesök för att samla in data om förändringarna i keloidärret. Samma 150mm digitala vernierkaliper kommer att användas vid uppföljningsbesök, och ärren kommer att fotograferas igen. För att förbättra försökets objektiva giltighet och minimera återkallningsförspänning hos patienter i symptompoängen kommer deltagarna att visas fotografier av ärret både före och ett år efter interventionen. De kommer att bli frågade om de ser någon förbättring före och efter att ha deltagit i rättegången, både före och efter att ha sett sina ärrfotografier. Dessutom kommer deltagarna att bedöma och betygsätta sin tillfredsställelse med behandlingen på en 4-punkts skala (0 = ingen förbättring/Dålig, 1 = rättvis, 2 = Bra, 3 = utmärkt). Deltagarna kommer att frågas om deras övergripande tillfredsställelse med behandlingen (5 = mycket nöjd, 4 = något nöjd, 3 = neutral tillfredsställelse, 2 = något missnöjd, 1 = mycket missnöjd). De kommer också att bli frågade om de tror att de var i interventionsarmen eller kontrollarmen i rättegången innan de avslöjade denna information för dem vid det sista besöket.

Depression, ångest och Stressskala – 21 (DASS-21)

DASS-21 är den korta versionen av dass-42-frågeformuläret. Den innehåller en uppsättning av tre självrapporteringsskalor och kommer att användas för att mäta ångest, depression och stress under graviditet och efter förlossning. DASS-21 har visat sig ha hög intern konsistens och ge meningsfull diskriminering i olika inställningar. Det bör tillgodose behoven hos både forskare och kliniker som vill mäta nuvarande tillstånd eller förändring i tillstånd över tid på de tre dimensionerna av depression, ångest och stress. Verktyget har använts i tidigare studier på perinatala kvinnor i Australien, Kanada, Chile, England, Tyskland, Island, Nya Zeeland och USA med rimliga svarsfrekvenser . Var och en av de tre dass-21-skalorna innehåller 7 objekt. Depressionskalan bedömer dysfori, hopplöshet, devalvering av livet, självavskrivning, brist på intresse/engagemang, anhedoni och tröghet. Ångestskalan bedömer autonom upphetsning, skelettmuskeleffekter, situationsangst och subjektiv upplevelse av orolig påverkan. Stressskalan är känslig för nivåer av kronisk icke-specifik upphetsning. Den bedömer svårigheter att slappna av, nervös upphetsning och lätt upprörd/upprörd, irriterad/överreaktiv och otålig. Respondenterna uppmanas att använda 4-punkts allvarlighetsgrad / frekvensskalor för att betygsätta i vilken utsträckning de har upplevt varje stat under den senaste veckan. Poäng för Depression, ångest och Stress beräknas genom att summera poängen för relevanta objekt och sedan multiplicera varje skala poäng med 2. Därefter kan varje poäng överföras till dass-profilarket, vilket gör det möjligt att jämföra mellan de tre skalorna och också ge percentilrankningar och allvarlighetsetiketter som visas i följande tabell.

post-operation survey för kirurgen

Efter att deltagaren har haft sin kejsarsnitt kommer kirurgen att fylla i ett frågeformulär. I båda armarna kommer kirurgen att bli frågad om keloidärret var helt utskuret, och eventuella svårigheter med den tillskrivna kirurgiska tekniken kommer att noteras. I interventionsarmen kommer kirurgen också att notera eventuella svårigheter med Sub-dermal injektion av triamcinolonacetonid, eventuellt spill av medicinen ur såret och om nålen punkterade huden när den injicerades med triamcinolonacetonid. Ett diagram ges för att ange området för förväntade problem om några.

bländande

deltagarna som får behandlingen, forskaren som bedömer resultaten och statistikern som analyserar data kommer att blindas till interventionsallokeringen. Studiens karaktär är sådan att kirurgen inte kan blindas för typen av intervention.

allokering döljande

allokering döljande kommer att användas för att förhindra urval bias genom att dölja allokeringssekvensen. Detta kommer att göras av en oberoende forskare som varken arbetar i operationssalen eller på kliniken. Detta kommer att förhindra att forskaren påverkar vilka deltagare som tilldelas en given interventionsgrupp och rapporterar bias.

randomisering

genom en parallell interventionsuppgift kommer den oberoende forskaren att använda en dator-Vgenererad slumptalslista för att bestämma gruppallokering. Forskaren placerar sedan varje tilldelning i sekventiellt numrerade ogenomskinliga kuvert. Det kommer att finnas permuterade block med 10 med 1: 1-tilldelning, innehållande 5 intervention och 5 kontrolltilldelningar i varje block. Detta kommer att bidra till att uppnå balans mellan de två grupperna.

För dem som randomiseras till triamcinolonacetonid, kommer den oberoende forskaren att sätta in medicinen inuti kuvertet och, efter försegling, lagra kuvertet i ett låst skåp inuti läkemedelsrummet i födelseenheten. Kirurgen som är rostered på dagen för kejsarsnittet kommer att informeras om den rekryterade deltagaren och kommer att instrueras om var man ska samla in det dolda kuvertet. Alla deltagare kommer att ha sitt randomiseringsnummer angivet i sjukhusets elektroniska rekord vid tidpunkten för studietilldelningen. Detta görs för att informera forskaren som bedömer resultaten av rekryteringen av deltagaren och det tilldelade numret, men inte det tilldelade ingripandet.

procedurer

alla berättigade kvinnor kommer att kontaktas vid bokningstillfället till kliniken för kejsarsnitt cirka 36 veckor och kommer att få information om studien. De kvinnor som uppfyller inklusionskriterierna och undertecknar formuläret för informerat samtycke kommer att randomiseras till antingen interventionen eller kontrollgruppen av den oberoende forskaren som förklarats tidigare (Fig. 1). På dagen för kejsarsnittet kommer det förseglade kuvertet som innehåller instruktioner för typen av behandling att hämtas av kirurgen. Kirurgen öppnar kuvertet när kvinnan är redo för kejsarsnittet.

kontrollgruppen kommer att få kirurgisk excision av keloidärret i början av proceduren under hudinsnitt. Barnet kommer att levereras som normalt, och rutinmässig sårstängning kommer att utföras i enlighet med National Institute for Health and Care Excellence (NICE) riktlinjer enligt följande: Livmodern är stängd i två lager följt av stängning av rektushöljet, alla med kontinuerliga suturer med 1-Vicryl (Johnson & Johnson). Fettskiktet är stängt med avbrutna vanliga tarm suturer 2 cm från varandra. Hudskiktet stängs sedan med 3-0 Monokryl (etikon) på ett sub-cutikulärt sätt.

interventionsgruppen kommer att få kirurgisk excision av keloidärret efter barnets leverans. Stängning av livmoderskikten, rektushöljet och fettlagret slutförs som förklarats ovan. Därefter injiceras triamcinolonaceton sub-dermalt vid tidpunkten för sårstängning. Två ampuller av triamcinolonacetonid (Kenacort Audi-a 10 suspension, Aspen Pharma Pty Ltd) kommer att administreras i en enda dos; varje ampull innehåller 10 mg/1 ml aktiv medicinering. Kirurgen kommer att injicera en ampull längs hela längden på den övre kanten av hudinsnittet och en ampull längs hela längden på den nedre kanten av hudinsnittet med en 25 G nål.

när proceduren är klar kommer kirurgen att fylla i undersökningen efter operationen. Excisionen av ärret och administreringen av injektionen kommer att utföras av kirurgen som är planerad att utföra operationen den dagen. Alla kirurger i Avdelningen för kvinnors och nyfödda hälsa kommer att utbildas om hur man utför excision och injektion av triamcinolon. Studiens huvudutredare kommer att bedöma troheten mot interventionen genom att övervaka förfaranden.

uppföljning

uppföljningsperioden består av 12 månader ansikte mot ansikte besök (Fig. 1). Efter operationen kommer patienterna att besökas dagligen på avdelningen för eventuella tecken på potentiella infektiösa lokala komplikationer av behandlingen och omedelbara biverkningar av medicininjektionen fram till urladdningshemmet. Patienterna kommer sedan att besökas i kvinnors hälsoklinik på sjukhuset för sin 6: e vecka efter partumkontroll. Nästa uppföljningstider kommer att vara 6 månader och 12 månader efter kejsarsnitt. Vid varje uppföljningsbesök kommer samma bedömnings-och poängskalor att användas för att utvärdera förändringarna i keloidärret. Sena biverkningar av medicininjektionen samt symtom på depression, ångest och stress och deltagarnas tillfredsställelse kommer att bedömas under uppföljningsbesök vid 6 veckor, 6 månader och 12 månader efter partum. Deltagarna kommer också att frågas om de skulle rekommendera ett sådant förfarande till en annan kvinna med kejsarsnitt keloid ärr (ja/nej) och om de skulle upprepa upplevelsen igen i en framtida graviditet (ja/nej).

alla mätningar vid baslinjen och uppföljningsbesök kommer att utföras av samma forskare, som också kommer att göra alla ansträngningar för att säkerställa att uppföljningen följs. Som en del av kontinuerlig klinisk vård, patienter med eventuella rester keloidärr med ges information om ytterligare behandling inklusive hänvisning till plastikkirurger om de är intresserade (Fig. 2).

dataanalys

Intention-to-treat analys kommer att vara utförs med hjälp av SPSS advanced statistics version 24.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Beskrivande statistik kommer att användas för att sammanfatta de demografiska uppgifterna; binära resultat kommer att sammanfattas med en relativ risk (rr) och 95% konfidensintervall (CIs) och jämföras mellan de två grupperna med hjälp av ett audi2-test (eller Fishers exakta test i förekommande fall). Jämförelse av antalet patienter med keloidformationer inom grupper och mellan de två grupperna kommer att göras med hjälp av ett sug2-test. Ett T-test kommer att användas för att bedöma kontinuerliga icke-skevade variabler; dessa kommer att presenteras som medel med standardavvikelser. För skevade ordinära data kommer Mann–Whitney U-testet att användas; dessa data kommer att presenteras som medianer med interkvartilintervall. Skillnad i effekten över undergrupperna kommer att bedömas med hjälp av logistisk regression. Resultat av intresse kommer att vara antal patienter med keloidbildning, förändringar i utseendet och specifikationen av keloidärret, depression, ångest, stress och patientens tillfredsställelse. Förändringar i utseendet och specifikationen av keloidärret efter ingreppet kommer att sammanfattas i två grupper (binärt resultat: 0 = ändrat, 1 = inte ändrat) och kommer att analyseras med hjälp av logistisk regressionsjustering för antalet keloider bildade och demografiska variabler. Ett p < 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.

Data och säkerhetsövervakning

patienterna kommer att granskas på avdelningen efter kejsarsnitt för eventuella tecken på komplikationer fram till urladdning. Patienterna får ett telefonnummer att ringa för att kontakta utredaren vid eventuell reaktion och komplikation i förhållande till kejsarsnittet. Råd kommer att ges till patienter via telefon, eller de kommer att uppmanas att presentera till sjukhus för granskning för vidare hantering.

det kommer att finnas en oberoende data – och säkerhetsövervakningsutskott, inklusive bedömare oberoende av Avdelningen för kvinnors och nyfödda hälsa, som kommer att granska alla data och genomföra revisioner av försöket med intervaller för att bedöma interventionens säkerhet och kritiska effekt, avlägsna skador på kortikosteroider från kirurgiska komplikationer och följaktligen besluta om att fortsätta, ändra eller stoppa den kliniska prövningen.

Interimsanalys

en interimsanalys kommer att utföras på det primära resultatet av keloidbildning hos patienter när man registrerar 20 patienter, inklusive både kontroll-och interventionsgrupperna, av en enda statistiker som är blind för tilldelning och rapporterar resultaten till data-och säkerhetsövervakningsutskottet.

Harms

om det finns ett rimligt misstänkt orsakssamband med interventionen kommer studieforskaren som är blind för tilldelningarna att rapportera till data-och säkerhetsövervakningsutskottet, som i sin tur rapporterar biverkningarna till etikutskottet för att garantera patienternas säkerhet. Vi förväntar oss inga risker för någon grupp (kontroll eller intervention).

Sekretess

de elektroniska data som erhållits från deltagarna kommer att lagras i en dedikerad fil i datorn till Chefsutredaren vid Westmead Hospital. Datorn kommer att säkras med automatisk skärmlåsning efter 5 min inaktivitet, och ingen utom forskargruppen kommer att ha tillgång till data. Ett specifikt lösenord krävs för att komma åt filen som innehåller data, och den här filen kommer också att skyddas mot virus eller skadlig programvara.

deltagarnas personliga identitet kommer inte att avslöjas för någon annan eller i publikationer eller presentationer. Endast aggregerade resultat kommer att rapporteras, där inga individuella eller identifierande data kommer att inkluderas.

uppgifterna kommer att kasseras 10 år efter publicering av resultaten enligt Western Sydney Local Health District (WSLHD) Human Research Ethics Committee (HREC) policy. Efter lagringsperioden kommer filerna som innehåller data utöver eventuella säkerhetskopior att saneras, och chefen för WSLHD HREC kommer att meddelas när avyttringen är klar.

hjälp-och post-trial care

Efter avslutad försök fortsätter vi att utvärdera och behandla patienterna i framtiden om de vill att vi ska göra det.

Spridningspolicy

de slutliga resultaten av försöket planeras publiceras i en vetenskaplig tidskrift och presenteras vid medicinska konferenser. Vi kommer att följa riktlinjerna för konsoliderade standarder för Rapporteringsförsök (CONSORT) Som uppdaterades 2010 (http://www.consort-statement.org).