ataxi

ataxi definieras som brist på rörelsekoordination (oregelbunden karaktär av rörelse eller hållning, dysmetri, dyssynergi, dysdiadokokinesi, dysartri, oculomotoriska störningar). Ärftlig ataxi är resultatet av neurodegeneration av ryggmärgen (Friedreich ataxi) eller cerebellum (ataxi–telangiectasia, Niemann Pick–sjukdom, Marinesco-sj Aigrigren-syndrom), med de flesta fall med båda i viss utsträckning (spinocerebellar ataxi) . Gait ataxi kan också vara sekundär till perifer sensorisk dysfunktion . Cerebellar ataxi förekommer ofta i neurodegenerativa och ärftliga metaboliska störningar.

de ärftliga cerebellära ataxierna (cas) är en genetiskt heterogen grupp av neurodegenerativa störningar inklusive minst 37 autosomala dominerande CAs, mer än 20 autosomala recessiva CAs, X-länkade ataxier och flera former av ataxi associerade med mitokondriella defekter . Flera mutationstyper har identifierats-upprepa utvidgningar i antingen kodande (CAG-polyglutamin) eller icke-kodande (CTG, CAG, TGGAA, attct, GGCCTG) delar av gener, missense mutationer, deletioner, dupliceringar och skarvning och trunkerande mutationer . Orsakande mutationer för cerebellär atrofi och ataxi har hittats i mer än 150 gener . Det ärftliga CAs kan uppvisa som ett isolerat cerebellärt syndrom eller vara associerat med ett spektrum av neurologiska symtom (pyramidalt eller extrapyramidalt syndrom, perifer neuropati, kognitiv dysfunktion, anfall) .ataxi kan också åtfölja ärftliga metaboliska störningar (t .ex. Niemann Pick Typ C, Wilsons sjukdom, Refsum sjukdom, medfödda störningar av glykosylering). Ataxi-telangiectasia orsakas av en defekt i ATM-genen, som kodar för ett protein som detekterar DNA-dubbelsträngsbrott, som är ansvarig för DNA-reparation. ATM är en enorm gen med 66 exoner. På grund av de överlappande fenotyperna är lämplig diagnos av ataxirelaterad sjukdom svår. NGS är ett kraftfullt diagnostiskt verktyg för neurologiska störningar med samtidig ataxi; det har emellertid begränsningar på grund av dess dåliga förmåga att sekvensera repetitiva DNA-utvidgningar såsom polyglutaminupprepningar som är vanliga vid spinocerebellära ataxier . Som en illustration orsakas Friedreich ataxi av expanderade GAA-upprepningar i FXN-genens första intron, som ligger på kromosom 9 och kodar för proteinet frataxin. Mutationen orsakar gendämpning och leder till frataxinfunktionell brist. Sådana upprepade utvidgningar kan enkelt testas med standard PCR-metoder . N ozonmeth et al. används NGS för att diagnostisera 50 patienter med ataxi som inte tidigare diagnostiserats . De exoniska och 25-bp introniska flankeringssekvenserna av 118 gener valdes. Detekteringsgraden var 18% och varierade från 8, 3% hos dem med en progressiv sjukdom hos vuxna till 40% hos dem med barndom eller ungdom . Den odiagnostiserade gruppen inkluderade patienter med CNVs och större deletioner/Infogningar . Ohba et al. utfört WES på 25 patienter från 23 familjer med cerebellär och/eller vermis atrofi av okänt ursprung . De identifierade 15 patologiska mutationer i sju gener inom nio familjer. En atypisk mild fenotyp av Zellweger syndrom utan avvikelser i vit substans, orsakad av pex16-mutationer, rapporterades hos en patient . Lines et al. utförs WES på tre vuxna syskon med långsamt progressiv, juvenil debut cerebellär atrofi och ataxi åtföljd av intellektuell funktionsnedsättning, hörselnedsättning, hypogonadism och demyeliniserande sensorimotorisk neuropati . Förloppet av denna sjukdom är vanligtvis svår, med början i spädbarn. Höjningen av mycket långkedjiga fettsyror är ett mycket karakteristiskt drag hos denna sjukdom. Hos de undersökta patienterna identifierades sammansatta heterozygot orsakande mutationer i HSD17B4, som kodade peroxisomalt D-bifunktionellt protein, av WES . Ovanstående rapporter visar att NGS är en metod att välja för neurometaboliska sjukdomar med en atypisk kurs. Valet av en stor panel av gener och WES eller till och med WGS i ataxier av okänt ursprung är dock motiverat .

de flesta autosomala dominerande ataxierna tillhör gruppen spinocerebellära ataxier (SCAs) och episodiska ataxier. SCAs är kliniskt och genetiskt heterogena. En vanlig egenskap är dysfunktion i cerebellum . Klassificeringen av SCAs baseras på genetiska fynd (SCA1 till SCA38 med lediga nummer 9 och 24) . Andra autosomala dominerande störningar med ataxi är dentatorubropallidoluysian atrofi, försvinnande vit substans, Alexander sjukdom och Huntingtons sjukdom. SCA35 var den första dominerande ataxi som identifierades genom WES. Missense-mutationer i den cerebrala transglutaminasgenen (TGM6) rapporterades i två familjer . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Samma fenotyp av autosomal recessiv (AR) cerebellär ataxi kan bero på olika varianter; å andra sidan kan mutationer i samma AR CA-gen vara ansvariga för distinkta fenotyper; båda förhållandena orsakar diagnostiska svårigheter . Genom att kombinera SNP-array-baserad länkanalys och målinriktad resequencing av relevanta sekvenser i länkningsintervallet med användning av NGS, Vermeer et al. identifierade en mutation i ANO10-genen hos patienter med AR CA, downbeat nystagmus och involvering av lägre motorneuroner . Doi et al., med hjälp av WES, identifierade en homozygot missense-mutation i SYT14 som kodar för synaptotagmin XIV hos två patienter med AR CA . De analyserade också uttrycket av SYT14 mRNA i mänsklig foster och vuxen hjärnvävnad och visade att SYT14 är lokaliserad i Purkinje-celler i cerebellum . Vidare tillät WES identifiering av en STUB1—mutation hos två patienter med Gordon Holmes syndrom-en sällsynt neurodegenerativ sjukdom med ataxi och hypogonadism . Hittills har denna störning associerats med mutation i E3-ligasgenen RNF216 och deubiquitinasgen OTUD4. Dessa författare visade att STUB1-mutationen orsakar en förlust av funktion av CHIP (C-terminal av HSC70-interagerande protein) som fungerar som en molekylär cochaperon, autonom chaperone och ubiquitin E3-ligas . Fyra forskargrupper hittade STUB1-varianter i familjer med AR CA med och utan hormonella störningar . Dessa studier visar en viktig roll för WES för att förstå patomekanismerna för neurodegeneration.

ataxi kan också associeras med vissa X-länkade störningar. Denna grupp inkluderar bräckligt X-syndrom, tremor ataxi syndrom och adrenomyeloneuropati .

de vanligaste ataxierna associerade med mitokondriella DNA-mutationer är mitokondriell encefalomyopati, laktacidos och strokeliknande episoder; myoklonisk epilepsi med ragged-röda fibrer; neuropati, ataxi och retinitis pigmentosa; och Kearns–Sayre syndrom. En av de vanligaste mitokondriella störningarna med ataxi under de första åren av livet är Leigh syndrom. Genetisk heterogenitet i Leigh-syndrom inkluderar underenheter av mitokondriellt elektrontransportkedjekomplex, SURF1-mutation, underskott i koenzym Q10 och pyruvatdehydrogenaskomplexet (OMIM 256000) och Leigh-liknande syndrom med SERAC1-mutation (omim 614739).

enligt ovanstående bevis är valet av en genpanel för målinriktad sekvensering i ataxi inte lätt på grund av deras heterogenitet. Vidare skärmar NGS inte för trinucleotid-upprepade utvidgningar som ligger till grund för majoriteten av SCAs, autosomal recessiv Friedreich ataxi och en mängd andra ärftliga former av ataxi. Utan tvekan bör en ngs-panel inkludera metaboliska sjukdomar med ataxi, mitokondriella sjukdomar och gener uttryckta i cerebellum. Riktlinjer för genetisk testning för patienter med ataxi har föreslagits av European Federation of Neurological Societies .