introduktion

även om 2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) trials1 och efterföljande studier från Europa (ECASS-3, ist-3)2,3 etablerade intravenös (IV) trombolys med rekombinant vävnadsplasminogenaktivator (rtPA) inom 4.5 timmars symptomstart som en effektiv behandling för akut ischemisk stroke är förmågan hos IV rtPA att förutsägbart resultera i ett utmärkt resultat fortfarande begränsat; i de flesta fall är IV rtPA-behandling inte tillräcklig för att producera fullständig rekanalisering.4,5

intraarteriell (endovaskulär) behandling (IAT) är överlägsen IV rtPA i öppningsartärer, särskilt när de kombineras med mekanisk trombektomi, med rekanaliseringshastigheter upp till 87%.6,7 det finns ökande bevis för att IAT har en terapeutisk roll i stora artärocklusioner.8,9 dessutom är snabbare tid till angiografisk reperfusion en prediktor för bra kliniskt resultat med IAT.10 Det finns således ett behov av en snabb och exakt strategi för att identifiera IV rtPA-icke-svarare med stor artär ocklusion för att välja de patienter som skulle dra nytta av IAT.mekanisk Embolusavlägsnande i Cerebral ischemi (MERCI), Multi MERCI och Solitaire med avsikt för trombektomi (SWIFT) är bara några av de studier som har använt begreppet IV rtPA-misslyckande som inklusionskriterier för att registrera ämnen i sina studier. Men vad exakt är definitionen av IV tPA nonresponder eller misslyckande? Hittills finns det ingen tydlig och konsekvent beteckning för denna undergrupp i strokelitteraturen. Hur påverkar koagelns egenskaper svaret på IV rtPA? Finns det ett tidsfönster som ska definiera IV rtPA-fel? Bör avbildningsmetoder för att bedöma rekanalisering av fartyg användas för att definiera IV rtPA-fel? Bör tidig klinisk förändring vara kriterier för att skilja IV rtPA-svarare från icke-svarande? Noggrann och snabb identifiering av IV rtPa nonresponders kan resultera i förbättrade strategier för att rikta och anpassa terapi till de patienter som vi bestämmer är osannolikt att rekanalisera av IV rtPA ensam och kan resultera i bättre kliniska resultat och i en mer rationell användning av endovaskulära resurser.

Koagelplatsen

Koagelplatsen kan vara ett kriterium för att identifiera de som sannolikt inte svarar på IV rtPA. Det har visats att effekten av IV rtPA är starkt beroende av koagelplats (66% rekanaliseringshastighet för distal mitthjärnartär, 35% för proximal mitthjärnartär och 9% för distala inre karotisocklusioner).4,5 mekanismerna bakom denna observerade skillnad återstår fortfarande att belysa men är troligen relaterad till koagelbörda. Dessutom kan koagelns fysiska sammansättning också vara användbar för att identifiera IV rtPA-icke-svarare. Liebeskind et al11 har visat att erytrocytrika trombi är associerade med ökad datortomografi (CT) densitet. Kimura et al12 visade att dessa erytrocytrika blodproppar sannolikt inte kan rekanaliseras med intravenös TPA. Däremot kan koagel som är fibrinrik svara bättre på IV rtPA.12,13 på liknande sätt har andra visat att hos patienter med hyperdense-kärltecknet verkar IAT vara mer framgångsrikt än IV rtPA, 14 och att hyperdense-kärlskylt på CT kan förutsäga ett gynnsamt svar på mekanisk trombektomi.15

tid

När det gäller användningen av en tidsavstängning för att definiera IV rtPA-icke-svarare har transkraniell Doppler (TCD) utvärderingar visat att rekanalisering börjar 30 minuter efter systemisk trombolys och vanligtvis avslutas med 1 timme i de flesta fall.16-20 dessutom är persistens av proximal arteriell ocklusion utan tecken på tidig rekanalisering på TCD efter rtPA-administrering ett dåligt prognostiskt tecken.18,21,22 dödlighet på 39% har rapporterats för patienter med stora artärproppar som inte visar tidig rekanalisering inom 2 timmar efter IV rtPA bolus.21 Med tanke på dessa data kan ett argument göras för användning av ett 1-timmars tidsfönster för rekanalisering för att definiera patienter som IV rtPA-icke-svarare.

Avbildning

vaskulär avbildning med TCD, CT-angiografi (CTA), magnetisk resonansangiografi eller kateterangiografi kan vara det bästa sättet att identifiera IV rtPA-icke-svarare. Vissa studier har redan differentierat IV TPA-svarare från icke-svarare genom att använda kateterangiografi.23-25 fördelen med kateterangiografi är förmågan att direkt ingripa vid en ihållande ocklusion om den identifieras. Att förlita sig på kateterangiografi som ett sätt att bestämma IV rtPA-svar skulle emellertid innebära att alla patienter som är berättigade till IV rtPA måste tas till cath-laboratoriet bemannat av en neurointerventionalist hela tiden, helt klart en opraktisk, riskabel och kostsam strategi. Det finns tydliga fördelar med TCD snarare än kateterangiografi för att upptäcka bestående ocklusion som ett resultat av dess låga pris, kontinuerlig övervakning, bekvämlighet för patienten och snabb icke-invasiv natur. En viktig fråga med TCD är att det kräver en utbildad operatör att utföra studien 24/7 som är en vara som kanske inte är tillgänglig i de flesta stroke centra. CTA och magnetisk resonansangiografi kan ge liknande information som TCD och mer detaljerad utvärdering av hela cerebral vaskulatur, inklusive de mer distala kärlen, venerna och artärväggen, och är mer allmänt tillgängliga i akutavdelningen än TCD. Men som TCD tillåter dessa metoder inte direkt ingripande.

CTA verkar vara den mest tillgängliga och praktiska nuvarande metoden för att upptäcka bestående ocklusion. Kliniker måste dock vara uppmärksamma inte bara på den initiala strålningsexponeringen av multimodal undersökning, vilket normalt leder till en strålningsdos på 5 till 10 mSv,26 men också det faktum att en andra skanning sannolikt skulle behövas för att bedöma rekanalisering. Som referens är den genomsnittliga bakgrundsstrålningsdosen per år cirka 3 mSv. Dessutom skulle upprepa CTA kräva 2 kontrastbelastningar. CTA med eller utan CT-perfusion kan höja serumkreatininnivån27 – 30 och en ökad kreatinin är förknippad med ökad dödlighet hos strokepatienter.31,32 även om magnetisk resonansangiografiavbildning skulle undvika strålningsexponering och behovet av joderad kontrast, kan det vara felaktigt för detektering av kärl ocklusion eller stenos och tillåter inte direkt utvärdering av väggmålningen trombus och kärlvägg. Patientrelaterade faktorer, såsom närvaron av en pacemaker, agitation eller hemodynamisk instabilitet, kan också göra magnetisk resonansavbildning omöjlig hos patienter som uppvisar akut stroke i en akut nödsituation.

klinisk kurs

vilka är de kliniska egenskaperna hos TPA-nonresponders? En faktor som kan spela en roll för att bestämma IV rtPA nonresponders är hyperglykemi. Hyperglykemi har ständigt korrelerats med reducerade frekvenser av rtPA-inducerad rekanalisering hos strokepatienter.33 andra faktorer som förutsäger dåligt resultat efter IV rtPA kan också vara användbara. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)>10 har associerats med arteriella ocklusioner som är mottagliga för IAT.24 patienter med mycket hög NIHSS och hög ålder har dock låga nivåer av bra resultat. Dessa faktorer har kombinerats i Houston IAT-poängen validerad av Hallevi et al,34 som betonar den negativa effekten av ökande ålder, förhöjd NIHSS-poäng och serumglukos vid baslinjen. En poäng på 2 eller 3 på denna enkla 3-punkts skala förutsäger dålig prognos efter IAT, trots rekanalisering av uppströmsartären. Samma typ av relation med en kombination av kliniska och radiografiska variabler kan vara ett mer exakt sätt att förutsäga dåligt svar på IV rtPA.

en förbättring av NIHSS med 20% vid 2 timmar har visat sig vara den bästa prediktorn för rekanalisering efter trombolys. Utredare har hävdat att 20% neurologisk förbättring vid 2 timmar är den bästa prediktorn för rekanalisering efter trombolys och kan fungera som en surrogatmarkör för rekanalisering om avbildningsutvärdering av kärlstatus inte är tillgänglig.35 andra studier har dock visat att efter framgångsrik arteriell rekanalisering med IV rtPA-terapi är brist på tidig klinisk förbättring relativt vanlig (37%). Dessutom uppnådde minst en tredjedel av patienterna utan tidig förbättring efter IV rtPA fortfarande goda resultat efter 3 månader.36 denna observation motverkar användningen av tidig klinisk förbättring, eller brist på sådan, som den enda metoden för att identifiera icke-svarande på systemisk trombolys.

slutsatser

definitionen av IV rtPA-nonresponders återstår fortfarande att klargöras. Vi hävdar att en multifaktoriell strategi kan vara det bästa alternativet att identifiera denna undergrupp av patienter. Faktorer som bör användas för att identifiera IV rtPA-fel inkluderar (1) koagelplats, börda och egenskaper på CT, särskilt tätt mellanhjärnartärtecken, (2) brist på rekanalisering på tcd, CTA eller magnetisk resonansangiografi med 1 timme efter IV rtPA bolus, (3) brist på klinisk förbättring med 20% eller NIHSS>10 1 timme efter IV rtPA bolus och (4) en kombination av hög glukos, hög NIHSS, avancerad ålder och tidiga ct-förändringar, vilket innebär dåligt resultat oavsett behandling. Dessa variabler bör prospektivt undersökas hos patienter som behandlas med IV rtPA för att bestämma det snabbaste och mest exakta sättet att identifiera IV rtPA-fel.

fotnoter