NEBENWIRKUNGEN
Klinische Studienerfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenreaktionsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Erwachsene
Die Sicherheit von ZYVOX-Formulierungen wurde bei 2.046 erwachsenen Patienten in sieben Phase-3-vergleichskontrollierten klinischen Studien untersucht, die bis zu 28 Tage lang behandelt wurden.
Von den Patienten, die wegen unkomplizierter Haut- und Hautstrukturinfektionen (USSSSIS) behandelt wurden, traten bei 25,4% der mit ZYVOX behandelten und 19,6% der mit einem Vergleichsmedikament behandelten Patienten mindestens ein arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Bei allen anderen Indikationen traten bei 20,4% der mit ZYVOX behandelten und 14,3% der mit dem Vergleichsmedikament behandelten Patienten mindestens ein arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis auf.
Tabelle 2 zeigt die Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen mit All-Kausalität, die in diesen Studien bei mindestens 1% der erwachsenen Patienten nach ZYVOX-Dosis berichtet wurden.
Tabelle 2: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in >1% of Adult Patients Treated with ZYVOX in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg by mouth every 12 hours (n=548) |
Clarithromycin 250 mg by mouth every 12 hours (n=537) |
ZYVOX 600 mg every 12 hours (n=1498) |
All Other Comparators* (n=1464) |
|
| Headache | 8.8 | 8.4 | 5.7 | 4.4 |
| Diarrhea | 8.2 | 6.1 | 8.3 | 6.4 |
| Nausea | 5.1 | 4.5 | 6.6 | 4.6 |
| Vomiting | 2.0 | 1.5 | 4.3 | 2.3 |
| Dizziness | 2.6 | 3.0 | 1.8 | 1.5 |
| Rash | 1.1 | 1.1 | 2.3 | 2.6 |
| Anemia | 0.4 | 0 | 2.1 | 1.4 |
| Taste alteration | 1.8 | 2.0 | 1.0 | 0.3 |
| Vaginal moniliasis | 1.8 | 1.3 | 1.1 | 0.5 |
| Oral moniliasis | 0.5 | 0 | 1.7 | 1.0 |
| Abnormal liver function tests | 0.4 | 0.2 | 1.6 | 0.8 |
| Fungal infection | 1.5 | 0.2 | 0.3 | 0.2 |
| Tongue discoloration | 1.3 | 0 | 0.3 | 0 |
| Localized abdominal pain | 1.3 | 0.6 | 1.2 | 0.8 |
| Generalized abdominal pain | 0.9 | 0.4 | 1.2 | 1.0 |
| * Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. | ||||
Von den Patienten, die wegen USSSSIS behandelt wurden, brachen 3,5% der mit ZYVOX behandelten und 2,4% der mit dem Vergleichsmedikament behandelten Patienten die Behandlung aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse ab. Bei allen anderen Indikationen traten Abbrüche aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse bei 2,1% der mit ZYVOX behandelten und 1,7% der mit dem Vergleichsmedikament behandelten Patienten auf. Die am häufigsten berichteten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall und Erbrechen.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit von ZYVOX-Formulierungen wurde bei 215 pädiatrischen Patienten im Alter von Geburt bis 11 Jahren und bei 248 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren untersucht (146 dieser 248 waren 5 bis 11 Jahre alt und 102 waren 12 bis 17 Jahre alt). Diese Patienten wurden in zwei Phase-3-vergleichskontrollierte klinische Studien aufgenommen und bis zu 28 Tage lang behandelt. In der Studie von hospitalisierten pädiatrischen Patienten (Geburt bis 11 Jahre) mit grampositiven Infektionen, die 2 zu 1 randomisiert wurden (Linezolid: Vancomycin), betrug die Mortalität 6.0% (13/215) im Linezolid-Arm und 3,0% (3/101) im Vancomycin-Arm. Angesichts der schweren Grunderkrankung in der Patientenpopulation konnte jedoch keine Kausalität festgestellt werden.
Von den pädiatrischen Patienten, die wegen USSSSIS behandelt wurden, traten bei 19,2% der mit ZYVOX behandelten und 14,1% der mit einem Vergleichsmedikament behandelten Patienten mindestens ein arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Bei allen anderen Indikationen traten bei 18,8% der mit ZYVOX behandelten und bei 34,3% der mit einem Vergleichsmedikament behandelten Patienten mindestens ein arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis auf.Tabelle 3 zeigt die Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen mit All-Kausalität, die bei mehr als 1% der pädiatrischen Patienten (und mehr als 1 Patient) in beiden Behandlungsgruppen in den vergleichskontrollierten Phase-3-Studien berichtet wurden.
Tabelle 3: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in > 1% of Pediatric Patients (and >1 Patient) in Either Treatment Group in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections* | All Other Indications†, | ||
| ZYVOX (n=248) |
Cefadroxil (n=251) |
ZYVOX (n=215) |
Vancomycin (n=101) |
|
| Diarrhea | 7.8 | 8.0 | 10.8 | 12.1 |
| Vomiting | 2.9 | 6.4 | 9.4 | 9.1 |
| Headache | 6.5 | 4.0 | 0.9 | 0 |
| Anemia | 0 | 0 | 5.6 | 7.1 |
| Thrombocytopenia | 0 | 0 | 4.7 | 2.0 |
| Nausea | 3.7 | 3.2 | 1.9 | 0 |
| Generalized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.9 | 2.0 |
| Localized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.5 | 1.0 |
| Loose stools | 1.6 | 0.8 | 2.3 | 3.0 |
| Eosinophilia | 0.4 | 0.8 | 1.9 | 1.0 |
| Pruritus at non-application site | 0.8 | 0.4 | 1.4 | 2.0 |
| Vertigo | 1.2 | 0.4 | 0 | 0 |
| * Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren erhielten ZYVOX 10 mg/kg oral alle 12 Stunden oder Cefadroxil 15 mg/kg oral alle 12 Stunden. Patienten ab 12 Jahren erhielten ZYVOX 600 mg oral alle 12 Stunden oder Cefadroxil 500 mg oral alle 12 Stunden.† Patienten von der Geburt bis zum Alter von 11 Jahren erhielten ZYVOX 10 mg / kg intravenös alle 8 Stunden oder Vancomycin 10 bis 15 mg/kg intravenös alle 6-24 Stunden, abhängig vom Alter und der renalen Clearance. | ||||
Von den pädiatrischen Patienten, die wegen USSSSIS behandelt wurden, brachen 1,6% der mit ZYVOX behandelten und 2,4% der mit dem Vergleichsmedikament behandelten Patienten die Behandlung aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse ab. Bei allen anderen Indikationen traten bei 0,9% der mit ZYVOX behandelten Patienten und bei 6,1% der mit dem Vergleichsmedikament behandelten Patienten Abbrüche aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse auf.
Laboranomalien
ZYVOX wurde mit Thrombozytopenie in Verbindung gebracht, wenn es in Dosen von bis zu 600 mg alle 12 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen angewendet wurde. In Phase-3-vergleichskontrollierten Studien betrug der Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die eine substanziell niedrige Thrombozytenzahl (definiert als weniger als 75% der unteren Normgrenze und/oder des Ausgangswerts) entwickelten, 2,4% (Spanne zwischen den Studien: 0,3 bis 10,0%) mit ZYVOX und 1,5% (Spanne zwischen den Studien: 0,4 bis 7,0%) mit einem Vergleichsmedikament. In einer Studie mit hospitalisierten pädiatrischen Patienten im Alter von Geburt bis 11 Jahren betrug der Prozentsatz der Patienten, die eine wesentlich niedrige Thrombozytenzahl entwickelten (definiert als weniger als 75% der unteren Grenze des Normalwerts und / oder des Ausgangswerts), 12, 9% mit ZYVOX und 13, 4% mit Vancomycin. In einer ambulanten Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren betrug der Prozentsatz der Patienten, die eine signifikant niedrige Thrombozytenzahl entwickelten, 0% mit ZYVOX und 0, 4% mit Cefadroxil. Die mit der Anwendung von ZYVOX verbundene Thrombozytopenie scheint von der Therapiedauer abhängig zu sein (im Allgemeinen länger als 2 Wochen). Die Thrombozytenzahl kehrte bei den meisten Patienten während der Nachbeobachtungszeit in den normalen Bereich / Ausgangswert zurück. In klinischen Phase-3-Studien bei Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, wurden keine verwandten klinischen Nebenwirkungen festgestellt. Blutungsereignisse wurden bei thrombozytopenischen Patienten in einem Compassionate-Use-Programm für ZYVOX identifiziert; Die Rolle von Linezolid bei diesen Ereignissen kann nicht bestimmt werden .
Änderungen, die bei anderen Laborparametern ohne Rücksicht auf die Arzneimittelbeziehung beobachtet wurden, zeigten keine wesentlichen Unterschiede zwischen ZYVOX und den Komparatoren. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen klinisch nicht signifikant, führten nicht zum Abbruch der Therapie und waren reversibel. Die Inzidenz von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit mindestens einem im Wesentlichen abnormalen hämatologischen oder serumchemischen Wert ist in den Tabellen 4, 5, 6 und 7 dargestellt.
Tabelle 4: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.9 | 0.0 | 7.1 | 6.6 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.7 | 0.8 | 3.0 | 1.8 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.2 | 0.6 | 2.2 | 1.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 0.0 | 0.2 | 1.1 | 1.2 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% for neutrophils) of LLN and of baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 5: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| AST (U/L) | 1.7 | 1.3 | 5.0 | 6.8 |
| ALT (U/L) | 1.7 | 1.7 | 9.6 | 9.3 |
| LDH (U/L) | 0.2 | 0.2 | 1.8 | 1.5 |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 3.5 | 3.1 |
| Lipase (U/L) | 2.8 | 2.6 | 4.3 | 4.2 |
| Amylase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 2.4 | 2.0 |
| Total bilirubin (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 1.1 |
| BUN (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 2.1 | 1.5 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.2 | 0.6 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN and >2 x baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 6: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.0 | 0.0 | 15.7 | 12.4 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.0 | 0.4 | 12.9 | 13.4 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.8 | 0.8 | 12.4 | 10.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 1.2 | 0.8 | 5.9 | 4.3 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% für Neutrophile) von LLN und <<50% für Neutrophile, <90% für Hämoglobin bei baseline <LLN) der Baseline für Werte abnormal bei Baseline.† Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren erhielten ZYVOX 10 mg / kg oral alle 12 Stunden oder Cefadroxil 15 mg / kg oral alle 12 Stunden. Patienten ab 12 Jahren erhielten ZYVOX 600 mg oral alle 12 Stunden oder Cefadroxil 500 mg oral alle 12 Stunden. ‡ Patienten von der Geburt bis zum Alter von 11 Jahren erhielten ZYVOX 10 mg/kg intravenös alle 8 Stunden oder Vancomycin 10 bis 15 mg/kg intravenös alle 6-24 Stunden, abhängig vom Alter und der renalen Clearance. |
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Tabelle 7: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| ALT (U/L) | 0.0 | 0.0 | 10.1 | 12.5 |
| Lipase (U/L) | 0.4 | 1.2 | — | — |
| Amylase (U/L) | — | — | 0.6 | 1.3 |
| Total bilirubin (mg/dL) | — | — | 6.3 | 5.2 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.4 | 0.0 | 2.4 | 1.0 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN und >>1,5 für Gesamtbilirubin) x Baseline für Werte abnormal zu Studienbeginn.† Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren erhielten ZYVOX 10 mg / kg oral alle 12 Stunden oder Cefadroxil 15 mg / kg oral alle 12 Stunden. Patienten ab 12 Jahren erhielten ZYVOX 600 mg oral alle 12 Stunden oder Cefadroxil 500 mg oral alle 12 Stunden. ‡ Patienten von der Geburt bis zum Alter von 11 Jahren erhielten ZYVOX 10 mg/kg intravenös / oral alle 8 Stunden oder Vancomycin 10 bis 15 mg/kg intravenös alle 6-24 Stunden, abhängig vom Alter und der renalen Clearance. |
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Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von ZYVOX nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:
- Myelosuppression (einschließlich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) ; Sideroblastenanämie.
- Periphere Neuropathie und Optikusneuropathie führen manchmal zu Sehverlust .
- Laktatazidose . Obwohl diese Berichte hauptsächlich bei Patienten auftraten, die länger als die empfohlene Höchstdauer von 28 Tagen behandelt wurden, wurden diese Ereignisse auch bei Patienten berichtet, die kürzere Therapiezyklen erhielten.
- Das Serotonin-Syndrom wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig serotonerge Mittel erhielten, einschließlich Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und ZYVOX .
- Krämpfe .
- Anaphylaxie, Angioödem und bullöse Hauterkrankungen einschließlich schwerer kutaner Nebenwirkungen (NARBE) wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom.
- Bei der Anwendung von Linezolid wurden oberflächliche Zahnverfärbungen und Zungenverfärbungen berichtet. Die Zahnverfärbung wurde mit professioneller Zahnreinigung (manuelle Entkalkung) in Fällen mit bekanntem Ergebnis entfernt.
- Hypoglykämie, einschließlich symptomatischer Episoden .
Lesen Sie die gesamten FDA-Verschreibungsinformationen für Zyvox (Linezolid)