Lösungsmittel haben im Rahmen der grünen Chemie viel Aufmerksamkeit erhalten. Dies ist auf das große Volumen an Lösungsmittel zurückzuführen, das typischerweise in einer Reaktion (insbesondere in der Reinigungsstufe) oder in einer Formulierung verwendet wird . Trotzdem ist das Lösungsmittel weder direkt für die Zusammensetzung eines Reaktionsprodukts verantwortlich, noch ist es die aktive Komponente einer Formulierung. Daher erscheint die Verwendung von giftigen, brennbaren oder umweltschädlichen Lösungsmitteln unnötig, da diese Eigenschaften keinen Einfluss auf die Funktion oder den Fortschritt des Systems haben, in dem das Lösungsmittel angewendet wird. Diese unglücklichen Folgen der Lösungsmittelverwendung hängen jedoch häufig mit den vorteilhaften Eigenschaften des für die Anwendung benötigten Lösungsmittels zusammen. Die Flüchtigkeit von Lösungsmitteln ermöglicht die Rückgewinnung und Reinigung des Lösungsmittels durch Destillation, verursacht aber auch unerwünschte Luftemissionen und das Risiko einer Exposition der Arbeitnehmer. Amidlösungsmittel haben die hohe Polarität, die erforderlich ist, um eine breite Palette von Substraten aufzulösen und Reaktionen zu beschleunigen , aber diese Funktionalität impliziert häufig Reproduktionstoxizität . Am anderen Ende der Polaritätsskala bieten Kohlenwasserstofflösungsmittel die Fähigkeit, Öle in Extraktionen aufzulösen und Trennungen durchzuführen , gleichzeitig sind sie jedoch leicht brennbar und ihre geringe Wasserlöslichkeit (hoher LogP) ist mit Bioakkumulation und aquatischer Toxizität verbunden .

Bei Versuchen, unerwünschte Lösungsmittel zu eliminieren, suchen Ersatzstrategien häufig nach strukturell verwandten Verbindungen, die noch nicht durch die normalerweise erforderlichen gesetzgeberischen und regulatorischen Maßnahmen abgedeckt sind, um Maßnahmen in dieser Hinsicht zu erzwingen. So wird Benzol seit seiner formellen Anerkennung als Karzinogen Mitte des zwanzigsten Jahrhunderts im Allgemeinen durch Toluol ersetzt . In ähnlicher Weise hat das Montrealer Protokoll die Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff seit 1989 aufgrund seiner Rolle beim Abbau der Ozonschicht eingeschränkt . Typischerweise werden stattdessen die halogenierten Lösungsmittel Chloroform und Dichlormethan (DCM) verwendet. Es ist wichtig zu betonen, dass sich diese Maßnahmen angesichts der weltweit immer strengeren chemischen Kontrollen als kurzsichtig erwiesen haben. Toluol steht in der Tat im Verdacht, das ungeborene Kind zu schädigen und bei längerer Exposition Organschäden zu verursachen . Chloroform und DCM sind nach den Bewertungen der Weltgesundheitsorganisation IARC wahrscheinlich krebserregend für den Menschen . Darüber hinaus hat sich DCM auch als kurzlebige halogenierte Substanz als ozonschädigend erwiesen .

Die europäische Verordnung zur Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe (REACH) hat Beschränkungen für Toluol, Chloroform und DCM mit spezifischen Bedingungen eingeführt (Tabelle 1) . REACH wirkt sich nun auf den Import und die Verwendung einer Vielzahl von Chemikalien in Europa aus. Alle Produkte, bei denen festgestellt wird, dass sie die in REACH festgelegten Bedingungen nicht erfüllen, werden über das RAPEX-Informationssystem (Rapid alert system for dangerous non-food products) vom Markt genommen. Um nur eine kleine Probe zu nehmen, im Jahr 2015 verbotene Produkte enthalten Klebstoffe, die Toluol , Chloroform oder Benzol enthalten , und manchmal in alarmierend signifikanten Anteilen .

Mit Blick auf zukünftige europäische Verbote von Lösungsmitteln werden Kandidatenchemikalien auf eine Liste von „besonders besorgniserregenden Stoffen“ (SVHC) gesetzt, bevor REACH-Beschränkungen auferlegt werden . Insbesondere für Anwender von Lösungsmitteln wurden die Amide N, N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAc) und N-Methylpyrrolidinon (NMP) sowie bestimmte Hydroxyether und chlorierte Lösungsmittel untersucht (Tabelle 2). Lösungsmittel, die strukturell ähnlich sind, können leicht als Drop-In-Ersatz bezogen werden, weisen jedoch wahrscheinlich viele der gleichen Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsprobleme (EHS) auf, die in historischen Beispielen für die Substitution von Lösungsmitteln zu sehen sind. Umweltbehörden in anderen Regionen haben ihre eigenen Ansätze zur Regulierung gefährlicher Chemikalien, wobei Lösungsmittel aufgrund ihres VOC-Status und damit ihres hohen Expositionsrisikos stark betroffen sind .

In einem Versuch, Lösungsmittel in Bezug auf ihre EHS-Profile zu kategorisieren, wurden Lösungsmittelauswahlleitfäden erstellt, um mehr Informationen als die „Schwarz-Weiß“ -Schlussfolgerungen der behördlichen Bewertungen zu liefern. Der Umfang dieser Überprüfung befasst sich mit der Substitution herkömmlicher organischer Lösungsmittel durch umweltfreundlichere, idealerweise biobasierte organische Lösungsmittel mit Hilfe von Lösungsmittelauswahlwerkzeugen. Die Entwicklung anspruchsvollerer Ansätze zur Lösungsmittelsubstitution, die auch die Leistung des Lösungsmittels oder das Design maßgeschneiderter Lösungsmittel für eine Anwendung einbeziehen, wird ebenfalls angedeutet, bildet jedoch nicht die Grundlage für eine wesentliche Diskussion in der vorliegenden Arbeit.

Definition von grünen Lösungsmitteln

Die Frage, die Fischer und Mitarbeiter der ETH Zürich (auch bekannt als Eidgenössische Technische Hochschule) im Titel ihres Artikels von 2007 gestellt haben, ist grundlegend: „Was ist ein grünes Lösungsmittel“ ? Ihre Antwort ist eine jetzt einflussreiche, zweistufige Bewertung von Umwelt, Gesundheit und Sicherheit (EHS) und Energiebedarf (die als schnelle Ökobilanzberechnung angesehen werden kann). Durch das Verständnis der zur Herstellung eines Lösungsmittels erforderlichen Energie und der am Ende der Lebensdauer verfügbaren Optionen zur Rückgewinnung eines Teils dieser Energie kann der kumulative Nettoenergiebedarf (CED) der Lösungsmittelproduktion berechnet werden. Die Energierückgewinnung kann durch Verbrennung oder durch Ausgleich des Ressourcenbedarfs durch Recycling des Lösungsmittels erreicht werden. Die Reinigung des gebrauchten Lösungsmittels durch Destillation ist weniger energieintensiv als die Herstellung eines äquivalenten Volumens neuen Lösungsmittels. Die Verbrennung erzeugt direkt Energie, erfordert jedoch mehr Lösungsmittel, um an seiner Stelle produziert zu werden.

Der Ansatz, der die stärkere Reduktion von CED bietet, hängt von der Art des Lösungsmittels ab (Abb. 1). In Fig. 1 die für die Herstellung von 1 kg Lösungsmittel benötigte Energie ist als Balken mit blauer, durchgezogener Schattierung dargestellt. Die Energie, um ein Lösungsmittel zu destillieren, anstatt mehr zu produzieren, wird als rot gestreifte Balken angezeigt. Die eingesparte Energie (Destillationsgutschrift) wird darunter angezeigt. Das Verbrennungsguthaben ist die Energierückgewinnung aus der Verbrennung, wobei ein reduzierter CED verbleibt, wie mit grün gepunkteten Balken dargestellt. Die meisten (aber nicht alle) Kohlenwasserstoffe werden am besten nach diesem vereinfachten LCA-Ansatz verbrannt (z., n-Hexan, jedoch nicht Toluol). Gleiches gilt für Diethylether. Die funktionalisierten Lösungsmittel mit längeren Produktionswegen werden am besten recycelt, um die Energie und den Wert zu erhalten, die während der ursprünglichen Synthese in das Molekül investiert wurden (z. B. DMF). Für Ethanol sind die Vorteile ziemlich ausgewogen. Eine noch detailliertere Bewertung des Energiebedarfs in der Lösungsmittelproduktion wurde von denselben Autoren veröffentlicht .

Das EHS-Tool, das die CED-Bewertung unterstützt, wurde kostenlos als benutzerfreundliche Tabelle bereitgestellt (.xls) Datei . Die Methodik ist vollständig offenbart (Abb. 2), und sofern die erforderlichen Daten vorliegen, kann es auf jedes Lösungsmittel und jede Kombination von Lösungsmitteln angewendet werden, die in einem Prozess verwendet werden. Das Ranking leitet sich aus Gefahren- und Risikocodes sowie gesetzlichen Expositionsgrenzwerten ab. Daher sollte ein umfassendes Sicherheitsdatenblatt ausreichen, um die Grünheit eines Lösungsmittels mit diesem Ansatz zu beurteilen. Tatsächlich wurde dies für flüchtige Methylsiloxan-Lösungsmittel in einer separaten Arbeit versucht. Seit 2008 und der Einführung des Global Harmonized System (GHS), wie es in der europäischen Klassifizierungs-, Kennzeichnungs- und Verpackungsverordnung (CLP-Verordnung) angewendet wird, muss diese Methode jedoch überarbeitet werden.

Drei Kriterien in den drei EHS-Kategorien werden zu einem numerischen Rankingsystem zusammengefasst. Niedrigere Werte weisen auf grünere Lösungsmittel hin (Abb. 3). Im Allgemeinen sind die Ergebnisse wie von der Intuition erwartet, wobei Alkohole und Ester als grüner als Kohlenwasserstoffe wahrgenommen werden, die wiederum bessere Werte als Formaldehyd (5,6) und 1,4-Dioxan (5,0) aufweisen. Die gleiche Gewichtung von Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsfragen könnte diskutiert werden, da das fortpflanzungsgefährdende DMF (3.7) als umweltfreundlicher registriert wird als peroxidbildende Etherlösungsmittel wie Diethylether (3.9).

Die Kombination des Energiebedarfs mit den EHS-Werten von Lösungsmitteln liefert ein größeres Bild der Auswirkungen von Lösungsmitteln. Methylacetat- und Alkohollösungsmittel bieten das optimale Gleichgewicht zwischen niedrigem Energiebedarf und einem guten EHS-Profil (Abb. 4). Weitere nützliche Informationen, die auftauchen, sind der sehr große Energiebedarf der Tetrahydrofuran (THF) -Produktion. Bei einem Wert von 270 MJ/kg, der später in einer späteren Veröffentlichung auf 170 MJ/kg herabgestuft wurde, wird die Destillation von THF empfohlen, um den Gesamt-CED auf nur noch 40,1 MJ/kg zu senken. Umgekehrt wird Diethylether (mit seinem niedrigeren CED) am besten verbrannt, um den Nettoenergieverbrauch zu minimieren. Die Auswirkungen der Verbrennung auf die Emissionen in die Atmosphäre gehen über den Rahmen dieser Bewertung hinaus, sollten jedoch in der Praxis in Betracht gezogen werden, insbesondere für stickstoff- und schwefelhaltige Lösungsmittel, die bei der Verbrennung zu NOx- und SOx-Emissionen führen.

In ähnlicher Weise haben Slater und Savelski von der Rowan University auch ein Mittel entwickelt, um einen Vergleich zwischen den verschiedenen Lösungsmitteln für einen Prozess verfügbare Optionen . Auch sie haben eine Tabelle erstellt, die von jedem frei verwendet werden kann . Für jedes Lösungsmittel wurde ein Index aus 12 Umweltparametern entwickelt, einschließlich arbeitsmedizinischer Überlegungen (akute Toxizität, biologischer Abbau, Treibhauspotenzial usw.).). Sicherheitsaspekte wie Flammpunkt und Peroxidbildung werden nicht als Lösungsmittelauswahlparameter verwendet. Diese Entscheidung könnte als Versehen empfunden werden, zumindest ist sie eine Abweichung vom EHS-Ansatz der ETH Zürich. Eine Summierung der Parameter (entsprechend skaliert mit einer benutzerdefinierten Gewichtung) ergibt eine Punktzahl zwischen 0 (am meisten grün) und 10 (am wenigsten grün). Durch die Berücksichtigung der Menge des verwendeten Lösungsmittels können Prozesse verglichen werden, um die geringste Lösungsmittelbelastung zu bewerten. Dieser Ansatz der Rowan University wurde verwendet, um die Routen zu Sildenafil Citrate (dem Wirkstoff in Viagra ™) zu bewerten und zu zeigen, wie ihr ‚Total Process Greenness Index‘ vom ursprünglichen Prozess der medizinischen Chemie bis zum neuesten kommerziellen Weg um den Faktor 400 abnahm.

Aus dieser Methodik wurde auch eine Lösungsmittelauswahltabelle mit über 60 Lösungsmitteln erstellt . Die einzige chronische Toxizität ist die Kanzerogenität, und daher haben fortpflanzungsgefährdende Lösungsmittel wie NMP eine höhere wahrgenommene Grünheit (d. H. 3,0 von 10,0) als erwartet (z. B. 1-Butanol-Werte 4,6). Wie das konkrete Beispiel der Kohlenwasserstofflösungsmittel zeigt, bietet der Ansatz der Rowan University eine bessere Unterscheidung zwischen Lösungsmitteln als das ETH-Tool (Abb. 5). In Fig. 5, die Skalen der ETH Zürich (links, 0-9) und der Rowan University (rechts, 0-10) Solvent Greenness Assessments wurden so dargestellt, dass die Werte für Ethanol gleich groß sind, anstatt die beiden abhängigen Variablen gleichzusetzen. Ethanol ist als Benchmark-Eintrag enthalten, da sich beide Systeme einig sind, dass es sich um ein grünes Lösungsmittel handelt (Ethanol wird nicht als Alternative zu einem Kohlenwasserstofflösungsmittel vorgeschlagen). Während der von der ETH Zürich entwickelte Ansatz keine aussagekräftige Unterscheidung zwischen der Grünheit der Kohlenwasserstoffe treffen kann, bietet das Rowan University Assessment eine größere Varianz in diesem Set. Dementsprechend gelten Cyclohexan und n-Heptan als grüner als n-Pentan und n-Hexan, und die Grünheit aromatischer Lösungsmittel nimmt mit Methylgruppensubstitution zu.

Lösungsmittelauswahl für die explorative Chemie

Das allgemeine Konzept der Erstellung von Rankings der Grünheit von Lösungsmitteln hat eine unterschiedliche Richtung innerhalb der chemischen Industrie. Insbesondere der Pharmabereich ist seit der Erkenntnis, dass das Lösungsmittel der Hauptbestandteil einer typischen Reaktion bei der Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs ist, bestrebt, eigene institutionelle Hierarchien der Lösungsmittelgrünheit zu etablieren . Infolgedessen sind Prozesslösungsmittel für den Großteil des Energieverbrauchs, der Abfälle und der Treibhausgasemissionen verantwortlich . Dies macht die Minimierung des Lösungsmittelverbrauchs und umweltfreundlichere Substitutionen zu einer Priorität und ist oft ein leichtes Ziel in Initiativen der grünen Chemie . Obwohl die lösemittelfreie Chemie für grüne Chemiker schon immer von Interesse war , ist sie nicht allgemein für die Synthese von Arzneimitteln und anderen Feinchemikalien anwendbar. Das Lösungsmittel kann einen tiefgreifenden Einfluss auf Reaktionsgeschwindigkeiten und Produktselektivität haben , und die allgemeineren Vorteile der Verwendung von Lösungsmitteln bei Reaktionen sollten ebenfalls nicht übersehen werden. Lösungsmittel wirken als Wärmesenke und Temperaturregler, senken die Viskosität des Gemisches, verbessern den Stoffaustausch und ermöglichen selektive Extraktionen und Trennungen .

Lösungsmittelauswahlwerkzeuge erfordern nicht immer, dass der Benutzer Berechnungen durchführt und numerische Rankingsysteme vergleicht. Alternative Lösungsmittel mit geringer Toxizität, minimalen Sicherheitsbedenken und geringen Auswirkungen auf die Umwelt können aus einfachen visuellen Hilfsmitteln ausgewählt werden . Sogar Handy-Apps sind mittlerweile für diesen Zweck verfügbar . Lösungsmittelauswahlleitfäden, die für die kleinen Chemielabors der pharmazeutischen Industrie entwickelt wurden, sind in der Regel Listen von Lösungsmitteln, die gemäß den Nutzungsrichtlinien des Unternehmens angeordnet sind. Im Vergleich zu den Tools der ETH Zürich und der Rowan University besteht eine deutlichere Korrelation zwischen den durch Vorschriften eingeschränkten Lösungsmitteln (Tabellen 1, 2) und den Empfehlungen der Lösungsmittelauswahlleitfäden der Pharmaindustrie. Drei für die medizinische Chemie entwickelte prominente Leitfäden wurden in dieser Arbeit zu Vergleichszwecken kombiniert (Abb. 6, 7). Die Farbcodierung ist ein universell verwendetes Ampelsystem, mit dem Kommentar zu jedem Lösungsmittel spezifisch für die von jedem Unternehmen auferlegten Bedingungen. Wo also Pfizer ein Lösungsmittel als ‚verwendbar‘ betrachten könnte, gibt GSK an, dass es ‚einige Probleme‘ hat und Sanofi würde vorschlagen, dass eine Substitution ratsam ist (z. B. wie es bei Toluol der Fall ist). Die Abbildungen 6 und 7 sind so gekürzt, dass sie nur Lösungsmittel mit mindestens zwei Einträgen in den Lösungsmittelauswahlleitfäden von Pfizer, GSK und Sanofi Medicinal Chemistry enthalten. Eine erweiterte Version mit allen Lösungsmitteln, die in den drei Tools enthalten sind, wird als zusätzliche Datei angezeigt (Zusätzliche Datei 1).

Pfizer war das erste Unternehmen, das seinen farbcodierten, hierarchischen Lösungsmittelauswahlleitfaden für medizinische Chemiker veröffentlichte . Das Werkzeug ist ein einfaches Dokument, das Lösungsmittel als ‚bevorzugt‘, ‚verwendbar‘ oder ‚unerwünscht‘ auflistet (siehe Fig. 6, 7; Zusätzliche Datei 1). Pfizer hat bei der Erstellung dieses Lösungsmittelauswahlleitfadens die Benutzerfreundlichkeit priorisiert, schon allein, um Chemiker zur Verwendung zu ermutigen. Infolgedessen könnte davon ausgegangen werden, dass dieses Tool begrenzt und nicht abenteuerlich ist, aber durch die Förderung kleiner Änderungen, die nur wenige als störend für ihre Arbeit empfinden würden, kann ein großer Vorteil unternehmensweit spürbar werden. Als Ergänzung zum Pfizer Solvent Selection Guide wird ein nützlicher Substitutionsleitfaden für diejenigen Lösungsmittel bereitgestellt, die als unerwünscht angesehen werden (Tabelle 3). In diesem begleitenden Tool schlagen sie DCM als Ersatz für andere chlorierte Lösungsmittel vor, wenn ein nicht chloriertes Lösungsmittel nicht anwendbar ist. Obwohl dies keineswegs eine ideale Schlussfolgerung ist, berichtete Pfizer durch die Einführung dieses Werkzeugs in seinen medizinischen Chemielabors tatsächlich über eine 50% ige Reduzierung des chlorierten Lösungsmittelverbrauchs über 2 Jahre und erzielte eine 97% ige Reduzierung unerwünschter Ether (insbesondere Diisopropylether). Sie beobachteten auch eine erhöhte Verwendung von n-Heptan anstelle des neurotoxischen n-Hexans und des flüchtigeren und brennbareren n-Pentans. Daher kann der Schluss gezogen werden, dass das Management durch die einfache Sensibilisierung für Lösungsmittelprobleme die Laborchemiker mit den einfachsten Lösungsmittelauswahlhilfen zu einer umweltfreundlicheren Verwendung von Lösungsmitteln führen kann.

GlaxoSmithKline (GSK) hatte bereits Lösungsmittelauswahlleitfäden für Prozesschemiker erstellt, als das Pfizer Medicinal Chemistry Tool veröffentlicht wurde . GSK folgte dann mit einem vereinfachten Lösungsmittelauswahlleitfaden für Labors der medizinischen Chemie selbst, abgeleitet von einer aktualisierten und erweiterten Lösungsmittelbewertung . Die Methodik ist facettenreicher als das Pfizer-Tool, mit einer detaillierten Aufschlüsselung der Punktzahlen für verschiedene EHS-Kategorien, die als ergänzende Informationen zum Hauptartikel frei verfügbar sind . Der einzige bemerkenswerte Unterschied zwischen den Pfizer- und GSK-Bewertungen der Lösungsmittelgrünheit besteht für Methylethylketon (MEK), das gegenüber Pfizer bevorzugt ist, aber als Hauptproblem für GSK angesehen wird (Abb. 7). Zur Verdeutlichung hat MEK schwerwiegende Umweltauswirkungen , ist aber mit geringer Toxizität sicher zu handhaben . Der Kontrast zwischen den EHS-Eigenschaften ist wahrscheinlich der Grund für die unterschiedlichen Interpretationen der beiden Lösungsmittelauswahlleitfäden, wobei das Pfizer-Tool mehr auf Gesundheit und Sicherheit ausgerichtet ist. Die Daten hinter dem GSK Solvent Selection Guide für medizinische Chemie werden auch von Wissenschaftlern der Prozessentwicklung verwendet und enthalten dementsprechend mehr Umweltparameter.

In jüngerer Zeit hat Sanofi auch einen gleichwertigen Lösungsmittelauswahlleitfaden angeboten . Das Tool hat sich aus einer frühen Version des unternehmensinternen Lösungsmittelauswahlleitfadens entwickelt, in dem Lösungsmittel in eine empfohlene Liste und eine Substitutionsliste unterteilt sind. Chemiker, die Synthesewege entwickelten, mussten die Verwendung von Lösungsmitteln auf der Substitutionsliste rechtfertigen, indem sie nachwiesen, dass keine Alternativen so effektiv funktionieren. Die Substitutionsliste war jedoch sehr lang und unhandlich, wie von den Autoren berichtet . Daher wurde ein neues Tool entwickelt, das für jedes Lösungsmittel eine Referenzkarte mit nützlichen Eigenschaftsdaten bereitstellt. Eine Lösungsmittelauswahltabelle für jede Lösungsmittelklasse mit einer Gesamtempfehlung für jedes Lösungsmittel wird durch die erwarteten Einschränkungen und die damit verbundenen Gefahrenhinweise ergänzt. Der Sanofi Solvent Selection Guide enthält viel mehr Lösungsmittel als in den medizinischen Chemie-Tools von Pfizer und GSK enthalten. Die Gesamtaussage für jedes Lösungsmittel ist zuvor in den Fig. 6 und 7 (für eine erweiterte Version siehe Zusatzdatei 1). Der folgende reduzierte Datensatz von nur dipolaren aprotischen Lösungsmitteln zeigt die Details des Sanofi Solvent Selection Guide (Abb. 8). Es wird die bekannte Ampelfarbcodierung mit zusätzlichen Anzeigen verwendet. Es werden die Restlösungsmittelgrenzwerte für Arzneimittel nach der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH) verwendet.

Die Verwendung gesetzlicher Kategorien macht den Sanofi solvent Selection Guide industriell relevant und richtet sich aus Notwendigkeit über jede persönliche Wahrnehmung dessen, was ein grünes Lösungsmittel ist tatsächlich. Das Gesamtranking und die Auflistung anderer Bedenken machen das Tool hilfreich für Benutzer in explorativen Chemielabors, die möglicherweise nicht direkt mit den regulatorischen Einschränkungen der Lösungsmittelverwendung konfrontiert sind. Die Amidlösungsmittel in Fig. 8, mit Acetonitril das einzige empfohlene Lösungsmittel, das stattdessen verwendet werden könnte. Das Fehlen von Optionen für grüne dipolare Aprotika ist offensichtlich, selbst Acetonitril wird in anderen Lösungsmittelauswahlleitfäden nicht als grünes Lösungsmittel angesehen . Für Reaktionen mit höheren Temperaturen können Dimethylsulfoxid (DMSO) und Sulfolan akzeptable Optionen sein, obwohl eine Substitution empfohlen wird.

Die Daten aus den Solvent Selection Guides von Pfizer, GSK und Sanofi liefern eine Reihe von Schlussfolgerungen. Die grünsten Lösungsmittel (d.h., solche mit drei grün schattierten Einträgen oder zwei grünen Einträgen und einem leeren Eintrag in Fig. 6 und 7) sind Wasser, n-Propylacetat, i-Propylacetat, 1-Butanol und 2-Butanol. Dieser Satz ist stark eingeschränkt, da nur Alkohole und Ester neben Wasser auf der ganzen Linie als grüne Lösungsmittel anerkannt sind. Diese Schlussfolgerung stimmt mit den Tools der ETH Zürich und der Rowan University überein. Es können auch Rückschlüsse auf die am wenigsten erwünschten Lösungsmittel gezogen werden. Die folgenden Lösungsmittel gelten eindeutig als unerwünscht, wenn sie nicht bereits verboten sind (z., mindestens zwei rot oder schwarz schraffierte Einträge in Fig. 6 und 7, keine gelben oder grünen Einträge): Chloroform, 1,2-DCE, Tetrachlorkohlenstoff, NMP, DMF, DMAc, Benzol, Hexan, 1,4-Dioxan, 1,2-DME, Diethylether und 2-Methoxyethanol. Dieser Satz schließt viele der dipolaren aprotischen, chlorierten, Kohlenwasserstoff- und Etherlösungsmittel aus. Chemiker sollten bei der Verwendung dieser Lösungsmitteltypen vorsichtig sein und die EHS-Auswirkungen ihrer Wahl berücksichtigen. 2-Methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) und Tert.-butylmethylether (TBME) sind dabei THF und Diethylether vorzuziehen. Wenn es innerhalb einer Lösungsmittelklasse keine grünen Optionen gibt, ist es klar, dass nur unter ungewöhnlichen Umständen eines der oben genannten grünen Lösungsmittel die roten oder schwarzen Lösungsmittel ersetzen könnte, ohne dass das Verfahren grundlegend überarbeitet werden müsste. Als zusätzliche Komplikation sind die drei Lösungsmittelauswahlhilfen gemäß Fig. 6 und 7 stimmen nicht immer überein. Beispielsweise erzielt Acetonitril in jedem der Lösungsmittelauswahlleitfäden ein anderes Ergebnis.

Bewertung von Lösungsmitteln für eine grünere Chemie

Der einfache dreistufige und farbcodierte Ansatz zur Kategorisierung von Lösungsmitteln für Zwecke der medizinischen Chemie hat den Vorteil einer einfachen Interpretation, jedoch auf Kosten der Begrenzung der Tiefe der bereitgestellten Informationen. Bei der Entwicklung von Reaktionen in größerem Maßstab sind mehr Informationen zu jedem Lösungsmittel erforderlich, da der Prozess auf die Herstellung im kommerziellen Maßstab ausgerichtet ist, bei der Bedenken hinsichtlich EHS-Problemen verstärkt werden. GlaxoSmithKline (GSK) war das erste Pharmaunternehmen, das einen Leitfaden zur Lösungsmittelauswahl für die Prozessentwicklung veröffentlichte . In seiner ursprünglichen Präsentation hat jedes der 35 vorgestellten Lösungsmittel ein relatives Ranking von 1 (ungrün) bis 10 (grün) in vier Kategorien von Abfällen, Umweltauswirkungen, Gesundheit und Sicherheit . Innerhalb jeder Kategorie werden eine Reihe von Parametern berücksichtigt. Zum Beispiel umfasst die Abfallkategorie Verbrennung, Lösungsmittelrückgewinnung und biologische Abfallbehandlung. Die Lösungsmitteleigenschaften, die die Verbrennung beeinflussen, sind die Verbrennungswärme, die Möglichkeit der Bildung von HCl oder Dioxin oder NOX- und SOX-Emissionen sowie die Wasserlöslichkeit (Abb. 9). Eine vollständige Liste der Kategorien finden Sie in der zugehörigen Zusatzdatei (Zusatzdatei 1). Der Ansatz wurde später um eine fünfte Kategorie zur Ökobilanz erweitert .

Nach Veröffentlichung ihres Solvent Selection Guide für medizinische Chemie hat GSK einen neuen Reaktivitäts-/Stabilitätswert und legislative Flags hinzugefügt anzugeben, wo Kontrollen für die Verwendung von Lösungsmitteln bestehen . Eine stark gekürzte Version der neuesten GSK-Kategorisierung wurde als Abb. 10, wobei nur die dipolaren aprotischen Lösungsmittel als Beispiel für eine schwer zu ersetzende Lösungsmittelklasse aufgeführt sind. Die Kategorien sind Abfall, Umweltauswirkungen, Gesundheit, Entflammbarkeit, Reaktivität und Ökobilanz (LCA). Legislative Kontrollen sind auch in Form von ‚Flags‘ in Fig. 10. Das Bewertungssystem unterstreicht die sichere, aber toxische Natur der dipolaren aprotischen Lösungsmittel. Aufgrund des Kontrasts zwischen den einzelnen Werten ist diese Art der Datendarstellung hilfreicher als ein einzelner EHS-Indikator. Die Ansätze der ETH Zürich und der Rowan University können in diesem Fall einen irreführenden Durchschnittswert liefern. Die detailliertere Darstellung aus getrennten Bewertungen löst auch die Mehrdeutigkeit der farbcodierten dreistufigen Bewertungen auf, die in den Fig. 6 und 7.

Die in den GSK-Tools getroffenen Entscheidungen sind keine unbeweglichen Urteile, sondern dynamisch und verändern sich angesichts neuer Informationen und sich ändernder Unternehmenspolitik. In der Tat haben sich die jedem Lösungsmittel zugeschriebenen Werte im Laufe der Zeit geändert . Der von GSK verwendete Ansatz verwendet das geometrische Mittel der Eigenschaften, aus denen jede Kategorie besteht, um die numerische Skala für jeden EHS-Score zu ermitteln. Eine Untergrenze und eine Obergrenze werden definiert, damit die 1-10-Skala nicht zu weit durch Ausreißer gedehnt wird, die am häufigsten in der Mitte der Skala verklumpen würden (Abb. 11) . Dies bedeutet, dass die EHS-Scores davon abhängen, welche Lösungsmittel in die Bewertung einbezogen werden, was das Risiko einer absichtlich erzeugten Verzerrung birgt und sich ändert, wenn neue Lösungsmittel hinzugefügt werden. Der Vorteil dieser Berechnung besteht darin, dass die endgültige Punktzahl ansonsten nicht subjektiv ist und eine nützliche Streuung der Punktzahlen von 1 bis 10 erhalten wird.

Das Konzept, numerische Scores für ein EHS-Profil von Lösungsmitteln bereitzustellen, hat sich als beliebt erwiesen und wurde anschließend von anderen Institutionen wiederholt. Der Pharmaceutical Roundtable des American Chemical Society (ACS) Green Chemistry Institute (GCI) wurde 2005 ins Leben gerufen und vereint 14 Partnerorganisationen mit dem Ziel, gemeinsame Ziele und Standards in Bezug auf Praktiken der grünen Chemie festzulegen. Gemeinsam entwickelten sie einen Lösungsmittelauswahlleitfaden , der die bekannte numerische Bewertung und Farbcodierung aus dem GSK Solvent Selection Guide und dem unveröffentlichten AstraZeneca-Äquivalent verwendet . Es wurde auch in eine Handy-App umgewandelt . Es gibt eine Gesundheits- und eine Sicherheitskategorie im ACS GCI Solvent Selection Guide, begleitet von drei Umweltkriterien. Die Beurteilung für die dipolaren aprotischen Lösungsmittel ist wie in Fig. 12 einen Vergleich mit früheren Lösungsmittelauswahltabellen (Fig. 8, 10). Hinweis Das Scoring ist im Vergleich zum GSK-Tool umgekehrt. Trotzdem ist die Verteilung der Farbcodierung gleich, wobei die drei schlechtesten möglichen Werte (8, 9 und 10) rot und die idealen Werte (1, 2 und 3) grün dargestellt sind. Die restlichen Optionen sind gelb eingefärbt. Die Untersuchung des vollständigen ACS GCI-Leitfadens zeigt, dass es im Allgemeinen nur sehr wenige rote (d. H. ungrüne) Werte gibt , eine Tatsache, die in Abb. 12 auch. Schwefelhaltige Lösungsmittel werden für die bei der Verbrennung entstehenden SOX-Emissionen bestraft. Mehrere Ether-Lösungsmittel haben schlechte Sicherheits- oder Gesundheitswerte, aber zum größten Teil kann dieses Tool als fehlerverzeihender angesehen werden als beispielsweise der GSK Solvent Selection Guide. Beispielsweise scheint der Gesundheitswert keine chronische Toxizität zu enthalten, was für NMP, DMF und DMAc Anlass zur Sorge gibt (Tabelle 2). Der Mangel an Informationen hinter den Aufgaben im ACS GCI Solvent Selection Guide wirft Fragen auf, Dies ist jedoch ein häufiges Problem und wird nur durch die von der ETH Zürich und der Rowan University entwickelten interaktiven Tools vollständig gelindert, die selbst auch die gängigen Amidlösungsmittel DMF falsch darstellen, DMAc, und NMP als grüne Lösungsmittel.

Es könnte argumentiert werden, dass die vielen Kategorien der GSK- und ACS GCI-Tools jeweils machen Sie es mit einer numerischen Skala, die aus verschiedenen Parametern abgeleitet ist, zu schwierig, diese verschiedenen Aspekte auszugleichen und zu einer festen Schlussfolgerung zu gelangen. Die Schwellenwerte, die die verschiedenen farbcodierten Werte definieren, werden gemäß den Präferenzen der Designer des Leitfadens festgelegt und sind möglicherweise nicht konsistent zwischen den Werkzeugen oder für Vorschriften relevant. Eine Antwort darauf wird in einem neueren Versuch eines Lösungsmittelauswahlleitfadens mit einem stärkeren Schwerpunkt auf regulatorischen Kontrollen vorgestellt. Dieses Tool wurde von Wissenschaftlern von Sanofi, GSK, Pfizer, der University of York und Charnwood Consultants im Rahmen eines gemeinsamen Forschungsprojekts namens CHEM21, einer öffentlich–privaten Partnerschaft im Rahmen der Innovative Medicines Initiative (IMI), entwickelt . Der Ansatz zur Zuordnung der Grünheit von Lösungsmitteln leitet sich stark vom Global Harmonized System (GHS) zur Einstufung, Kennzeichnung und Verpackung (CLP) von Stoffen ab . Die Methodik steht als Zusatzinformation zum Artikel offen zur Verfügung und kann beliebig genutzt werden, um die Bewertung auf neue Lösemittel auszudehnen und anzupassen. Diese jüngste Entwicklung zeigt somit eine klare Weiterentwicklung des ETH-Tools, das wiederum auf Gefahrencodes und den physikalischen Eigenschaften von Lösungsmitteln basiert, jedoch an die neuesten chemischen Vorschriften angepasst wurde. Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass die endgültige Rangfolge jedes Lösungsmittels im CHEM21-Leitfaden von seiner am wenigsten grünen Eigenschaft abgeleitet wird, nicht von einem Durchschnitt oder einer Summe nicht verwandter Eigenschaften. Die Skala hat eine Obergrenze von zehn als schlechteste Punktzahl, aber in einer Änderung zu früheren Werkzeugen ist eine Punktzahl von sieben jetzt rot schattiert. Zusätzlich ist jedem Lösungsmittel eine Phrase zugeordnet, wie dies bei den Simplified Medicinal Chemistry Solvent Selection Guides von Pfizer, Sanofi und GSK der Fall ist. Dies bedeutet, dass eine detaillierte Untersuchung des Tools nicht immer erforderlich ist, um es zu verwenden. Die Nützlichkeit und Genauigkeit dieser zusammenfassenden Aussage ist jedoch fraglich, da das zuständige Projektkonsortium die datengestützte Methodik gelegentlich außer Kraft gesetzt hat. Dies ist für Acetonitril und DMSO im folgenden Auszug von nur dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Fig. 13). Dies unterstreicht, dass die Lösungsmittelauswahl niemals eine exakte Wissenschaft sein kann, und eine organisatorische Präferenz für bestimmte Lösungsmittel wird jede Bezeichnung beeinflussen, so wie die Erfahrung eines Chemikers mit Lösungsmitteln in der Vergangenheit seine eigene Lösungsmittelauswahl auf persönlicher Basis bestimmt hat. Durch die Ableitung eines Lösungsmittelauswahlleitfadens aus Erfahrung und Vorschriften ist dieses Tool jedoch in der Lage, die Verwendung von Lösungsmitteln an die erwarteten Kontrollen und Beschränkungen gefährlicher Chemikalien in der Zukunft anzupassen und den Übergang zu einer umweltfreundlicheren Verwendung von Lösungsmitteln zu erleichtern. Beachten Sie auch, dass die Gesundheitswerte für Amidlösungsmittel repräsentativer für ihre Reproduktionstoxizität sind als im ACS GCI Solvent Selection Guide.

Die Mitglieder des CHEM21-Konsortiums haben die Schlussfolgerungen von drei Lösungsmittelauswahlverfahren (GSK, AstraZeneca, ACS GCI), um einen Konsens zu erzielen, der später die Entwicklung ihres eigenen Leitfadens wie oben beschrieben leitete . Jedes Tool wurde in eine dreistufige Bewertung der Sicherheits-, Gesundheits- und Umweltauswirkungen angepasst. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse der CHEM21-Umfrage zu Lösungsmittelauswahlleitfäden durch die Sanofi- und neueren CHEM21-Lösungsmittelauswahlleitfäden ergänzt. Die insgesamt fünf Instrumente können nach dem EHS Triple Category Format geordnet und mit einer Gesamtbewertung abgeschlossen werden. In Fig. 14 basiert die Farbschattierung auf der der Originalpublikationen, wobei Nummern entfernt werden, da die Skalen voneinander unabhängig sind. Die Ergebnisse der Kategorien Sicherheit (S), Gesundheit (H) und Umwelt (E) sowie die Gesamtfazit wurden gemäß der Methodik der CHEM21-Umfrage im Fall der GSK-, AstraZeneca- und ACS-GCI-Leitfäden vergeben. Grüne (G), gelbe (Y) und rote (R) Einträge in Fig. 14 sind als solche gekennzeichnet. Dies bedeutet, dass es zu Konflikten zwischen den ursprünglichen Instrumenten und den harmonisierten Umfrageergebnissen kommt. So wird Acetonitril innerhalb des GSK-Leitfadens und insgesamt als problematisch eingestuft (gelbe Kategorie). Acetonitril wurde jedoch im ursprünglichen GSK Solvent Selection Guide rot markiert und als problematisch eingestuft. Die Informationen in den ursprünglichen Sanofi- und CHEM21-Lösungsmittelauswahlleitfäden könnten direkt verwendet werden, da beide Tools eine dreifache EHS-Bewertung mit einer Gesamtbeurteilung für jedes Lösungsmittel darstellen. Im Falle des Sanofi Solvent Selection Guide wurde in erster Linie der Occupational Health Score verwendet. Falls nicht verfügbar, wurde stattdessen der ICH-Konzentrationsgrenzwert für die Gesundheitskategorie verwendet. Alle überarbeiteten Schlussfolgerungen im CHEM21-Tool werden rechts neben der Standardschlussfolgerung angezeigt. Hier werden nur die dipolaren aprotischen Lösungsmittel verglichen (Fig. 14), jedoch wird eine vollständige Tabelle als zusätzliche Datei bereitgestellt (Zusätzliche Datei 1).

Interpretation Abb. 14 ist wiederum ersichtlich, dass NMP, DMF und DMAc keine wünschenswerte Lösungsmittelauswahl sind. Die von AstraZeneca und dem ACS GCI entwickelten Instrumente sind in ihrer Bewertung weniger hart, aber es ist nicht klar, warum dies angesichts der Reproduktionstoxizität der Amidlösungsmittel der Fall ist. Die Methode, mit der die AstraZeneca-Scores für die Erhebung von Lösungsmittelauswahlleitfäden umgerechnet werden, bewertet NMP als umweltfreundlicher als Ethylacetat . Dies zeigt deutlich, dass der Ansatz von AstraZeneca bei der Lösungsmittelauswahl nicht mit den bekannten Bedenken hinsichtlich der chronischen Toxizität übereinstimmt, zumal NMP ein Stoff ist, der aufgrund von Einschränkungen seiner Verwendung in Europa sehr besorgniserregend ist . Trotz seiner Stabilitätsprobleme bei hohen Temperaturen scheint DMSO eine umweltfreundlichere Alternative zu sein. Auch Sulfolan war zuvor als verbesserte Lösungsmittelwahl gegenüber den reprotoxischen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln erkannt worden . Sulfolane erhält drei grüne farbcodierte Noten von Sanofi in seiner EHS-Bewertung, erhält jedoch nur eine gelbe Gesamtwertung, die ‚Substitution ratsam‘ bedeutet. Dies liegt daran, dass es eine moderate bis niedrige ICH-Konzentrationsgrenze in Arzneimitteln (160 ppm) hat und weiter für seinen hohen Schmelzpunkt und hohen Siedepunkt bestraft wird . Insgesamt wird Sulfolan als Lösungsmittel in der Übersicht der Lösungsmittelauswahlleitfäden empfohlen. Leider steht Sulfolan nun auch im Verdacht, ein Reprotoxin zu sein, was sich in den Schlussfolgerungen des CHEM21 solvent Selection Guide widerspiegelt (Abb. 13) . Nur die neuesten Sicherheitsdatenblätter enthalten diese Informationen und sind zum Zeitpunkt des Schreibens nicht allgemein bekannt . Obwohl das Harnstoffderivat Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) Jahrzehnte vor den Lösungsmittelauswahlleitfäden der pharmazeutischen Industrie als alternatives Lösungsmittel empfohlen wurde, ist es nicht zu einem prominenten grünen Lösungsmittel geworden, sondern kann auch für bestimmte Arten von Chemie in Betracht gezogen werden .

Die Ergebnisse des CHEM21-Konsortiums in ihrer Umfrage zu Lösungsmittelauswahlleitfäden wurden verwendet, um eine Zusammenfassung zu erstellen (Tabelle 4) . Bei der Einstufung von Lösungsmitteln gab es nicht immer einen Konsens, weshalb die Zwischenkategorien ‚empfohlen oder problematisch‘ und ‚problematisch oder gefährlich‘ eingeführt wurden. Die nicht schlüssige Positionierung einiger Lösungsmittel in dieser Hierarchie ist auf die unterschiedlichen Interpretationen dessen zurückzuführen, was es bedeutet, grün zu sein. Insgesamt war die Umfrage bei der Bestimmung einer Reihe idealer Lösungsmittel recht erfolgreich. Die Vielfalt der umweltfreundlichsten Lösungsmittel ist eindeutig begrenzt, wobei betont wird, dass neue Lösungsmittel entwickelt werden müssen, um Amide, chlorierte Lösungsmittel und Kohlenwasserstoffe zu ersetzen. Die einzige wahrscheinliche grüne Alternative zu Amidlösungsmitteln ist Sulfolan, aber wie bereits erwähnt, sind neuere Bewertungen weniger zustimmend (Abb. 13) .

Die mangelnde Breite des bestehenden Katalogs grüner Lösungsmittel wird in einem weiteren kürzlich unternommenen Versuch, verschiedene Lösungsmittelauswahlleitfäden zusammenzufassen, bekräftigt . Hier werden nur einige Säuren, Alkohole, Ester und Ether (und Sulfolan) als grün bezeichnet. Die Methodik hinter der Bewertung von Eastman et al. basiert auf den Lösungsmittelauswahlleitfäden von GSK, Pfizer und Sanofi, es wurden jedoch keine weiteren Informationen bereitgestellt, und wird daher im Rahmen dieser Arbeit nicht eingehend untersucht .

Quellen von Lösungsmitteln

Ein Schlüsselthema, das in fast allen Lösungsmittelauswahlleitfäden auffallend fehlt, ist die Herkunft jedes Lösungsmittels. Das ETH-Tool zur Berechnung des CED der Lösemittelproduktion geht direkt darauf ein, ist aber auf konventionelle petrochemische Lösemittel beschränkt. Rezensionen zum Thema biobasierte Lösungsmittel finden Sie in den folgenden Referenzen . Erneuerbare Rohstoffe müssen genutzt werden, um die Nachhaltigkeit der chemischen Industrie zu sichern . Lösungsmittelauswahlleitfäden sind zu einem wichtigen Bestandteil der Bemühungen geworden, die Umweltfreundlichkeit der feinchemischen Industrie zu verbessern, Es wurden jedoch nur wenige Versuche unternommen, die Erneuerbarkeit von Lösungsmitteln hervorzuheben oder einfach nur Lösungsmittel biobasierten Ursprungs in diese Werkzeuge aufzunehmen . Neben Ethanol (das heute aufgrund seines Energieverbrauchs hauptsächlich aus Biomasse hergestellt wird) und DMSO (hergestellt durch Oxidation des Dimethylsulfid-Nebenprodukts von Holzaufschlussvorgängen) ist 2-MeTHF derzeit das einzige vorherrschende Beispiel für ein neoteres (dh strukturell neuartiges oder unkonventionelles) biobasiertes Lösungsmittel, das in Lösungsmittelauswahlleitfäden enthalten ist . Obwohl die überwiegende Mehrheit der Lösungsmittel aus fossilen Ressourcen hergestellt wird, ist jeder Fortschritt bei der Auswahl grüner Lösungsmittel kurzsichtig, es sei denn, erneuerbare Lösungsmittel werden gleichberechtigt betrachtet. Die unkonventionelle Funktionalität neoterer Lösungsmittel kann die gleichen Eigenschaften wie herkömmliche Lösungsmittel bieten, jedoch die Nachteile bekannter chemischer Einheiten wie der reproduktionstoxischen Amide vermeiden . Bitte beachten Sie, dass sich die allgemeine Definition eines neoteren Lösungsmittels auch auf ionische Flüssigkeiten , wässrige Lösungsmittelsysteme , überkritische Flüssigkeiten und abstimmbare Lösungsmittelsysteme erstreckt , ohne sich auf die Herkunft des Lösungsmittels zu beziehen. Diese Arten von Lösungsmitteln sind jedoch noch nicht in Lösungsmittelauswahlleitfäden enthalten.

Lösungsmittelauswahlleitfäden können modifiziert werden, um zu ermitteln, welche Lösungsmittel aus Biomasse hergestellt werden können und wie realistisch ein Wechsel des Ausgangsmaterials zu Biomasse ist, indem technologische Herausforderungen oder wirtschaftliche Hindernisse berücksichtigt werden. Um dies zu demonstrieren, wurde der von Prat et al. die Zusammenfassung ihrer ’survey of solvent selection Guides‘ (Übersicht über Lösungsmittelauswahlleitfäden), wie in Tabelle 4 dargestellt, wurde für die Zwecke dieser Arbeit in Kategorien unterschiedlicher Lösungsmittelherkunft eingeteilt (Tabelle 5). Die Säule der biobasierten Lösungsmittel besteht aus Lösungsmitteln, die in großem Maßstab, wenn nicht ausschließlich, aus Biomasse hergestellt werden. Wasser wurde zur Vereinfachung als biobasiertes Lösungsmittel verwendet. Diejenigen Lösungsmittel, die in Tabelle 5 als ‚erneuerbar beschaffen‘ angegeben sind, sind auf dem Markt erhältlich, Biomasse ist jedoch nicht das primäre Ausgangsmaterial. Lösungsmittel mit dem Potenzial, aus Biomasse hergestellt zu werden, werden als solche zugeordnet, wenn sie abgeleitet sind von: bio-Methanol (oder Synthesegas), Bio-Ethanol (oder Bio-Ethylen), Bio-Essigsäure, Bio-1-Butanol, Bio-Isobutanol (oder Bio-Isobuten) und Bio-Aceton (auch als potenzieller Vorläufer von Isopropanol anwendbar) . Diese sind alle sehr machbar, insbesondere in biobasierten Ersatzstoffen, die in die bestehenden Lösungsmittelproduktionsketten passen. Andere leicht verfügbare biobasierte Chemikalien wie Glycerin wurden nicht aufgeführt, da diese keinen Einfluss auf die in Tabelle 5 aufgeführten Lösungsmittel haben. Die unerwünschten chlorierten Lösungsmittel werden mit den Lösungsmitteln gruppiert, die nicht aus den vorgeschlagenen biobasierten Zwischenprodukten hergestellt werden können. Dies sind aus technologischer Sicht nicht unbedingt unrealistische biobasierte Lösungsmittel (z. B. Chlorierung von biobasiertem Methan), aber es gibt keinen Anreiz für Lieferanten, regulierte krebserregende Lösungsmittel aus erneuerbaren Rohstoffen herzustellen und zu vertreiben.

In Kombination mit den Daten zur Verwendung von GSK-Lösungsmitteln aus dem Jahr 2005 weist Tabelle 5 auf eine schlechte Integration biobasierter Lösungsmittel in der Pharmaindustrie zu diesem Zeitpunkt hin. Obwohl es erfreulich ist, dass Heptan anstelle von n-Hexan und Acetonitril anstelle anderer dipolarer Aprotika bevorzugt werden, sind beide nicht biobasiert. In ähnlicher Weise werden Toluol und DCM häufig anstelle anderer, noch gefährlicherer aromatischer und chlorierter Lösungsmittel verwendet, aber auch hier handelt es sich um nicht erneuerbare Lösungsmittel, die einer behördlichen Kontrolle unterliegen, wie zuvor erörtert. Vieles davon hat mit dem Mangel an physikalisch-chemischen und EHS-Daten für neue Lösungsmittel zu tun, und als solche ein begrenztes Verständnis ihrer Grünheit.Vielversprechender ist, dass neuere Arbeiten, die Prozessentwicklungsverfahren dokumentieren, einen verstärkten Einsatz von 2-MeTHF in der chemischen Synthese in großem Maßstab zeigen . Tabelle 5 zeigt, dass umweltfreundlichere Lösungsmittel verfügbar sind, und biobasierte Lösungsmittel sind in den Kategorien ‚empfohlen‘ und ‚zwischen empfohlen und problematisch‘ gut vertreten. Die leicht verfügbaren biobasierten Lösungsmittel sind in der Regel protische Lösungsmittel, aber auch Ester, Ketone und Ether. Dies lässt einen Bedarf an grünen und erneuerbaren Kohlenwasserstofflösungsmitteln und insbesondere an dipolaren aprotischen Lösungsmitteln. Nicht in Tabelle 5 angegeben sind unkonventionelle Wege zu biobasierten Lösungsmitteln. Entwicklungen bei der Umwandlung von Biomasse in aromatische Basischemikalien und spezialisierte Wege zu Methylethylketon und Acetonitril führen dazu, dass eine immer vielfältigere Anzahl von Lösungsmitteln Aussichten auf einen erneuerbaren Rohstoff hat.Zwei kürzlich veröffentlichte Lösungsmittelauswahlleitfäden haben nun unkonventionelle biobasierte Lösungsmittel aufgenommen, die innerhalb von 2 Wochen online in der Zeitschrift Green Chemistry veröffentlicht wurden . Diese Instrumente wurden nicht dazu entwickelt, die Nachhaltigkeit der Lösungsmittel zu beschreiben, aber durch die Einbeziehung biobasierter Lösungsmittel auf Augenhöhe mit herkömmlichen Lösungsmitteln wird eine willkommene Progression gezeigt. Zunächst hat das CHEM21-Projektkonsortium einen zweiten Lösungsmittelauswahlleitfaden entwickelt, der auf der gleichen GHS-geführten Methodik wie zuvor basiert (Abb. 13), nun aber auf neotere Lösungsmittel (Fig. 15) . Wieder ist eine Punktzahl von sieben rot schattiert. Obwohl dieses Modell auf alle Lösungsmittel gleichermaßen anwendbar ist, kommt es häufig zu dem Schluss, dass neotere Lösungsmittel problematisch sind, da unzureichende toxikologische oder ökologische Daten verfügbar sind (dies ist die Standardschlussfolgerung, wenn Daten fehlen, und ergibt sich aus den Schlussfolgerungen in Abb. 15). Die Autoren dieses Lösungsmittelauswahlleitfadens ermutigen Lösemittelanbieter, Daten zu ihren Produkten zu sammeln und zu veröffentlichen, da sonst das unbekannte Umwelt- (E), Gesundheits- (H) und Sicherheitsprofil (S) neuer Lösungsmittel ein Hindernis bleibt. Beruhigend ist, dass es bei den Gesundheits- und Sicherheitskriterien der unkonventionellen Lösungsmittel nur wenige rot schattierte Werte gibt. Insbesondere entsprechen diese der Sicherheit der Ether mit niedrigem Flammpunkt Cyclopentylmethylether (CPME) und Ethyl-Tert.-Butylether (ETBE) und dem Gesundheitswert des reproduktionstoxischen Tetrahydrofurfurylalkohols (THFA).

Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt (>200 °C) erhalten eine rot schattierte Umweltnote von mindestens sieben. Dies ist aus technologischen Gründen (Lösungsmittelentfernung, Produkttrocknung), jedoch unter der Annahme, dass eine Lösungsmitteldestillation notwendig ist, was möglicherweise nicht immer der Fall ist. Obwohl dies ein durchaus berechtigtes Anliegen ist, bedeutet dies, dass Glycerin und andere gutartige Lösungsmittel umweltschädlich zu sein scheinen. Neben einer Reihe von grünen Alkoholen und Estern (einschließlich des bifunktionellen Ethyllactats) wurde Tert-Amylmethylether (TAME) als geeigneter Ersatz für weniger wünschenswerte Etherlösungsmittel identifiziert. In ähnlicher Weise schneidet Dimethylcarbonat gut ab, aber trotz der Kategorisierung in Abb. 15 acyclische Carbonate sind nicht polar genug, um als direkter Ersatz für klassische dipolare aprotische Lösungsmittel angesehen zu werden. Obwohl p-Cymol als problematisch angesehen wird, weist es keine rot schattierten Werte auf und ist als erneuerbarer Kohlenwasserstoff gut geeignet, Toluol und andere aromatische Lösungsmittel zu ersetzen . Cyclische Carbonate und Cyrol leiden in der Umweltprüfung wegen ihrer hohen Siedepunkte, bieten aber deutliche gesundheitliche Vorteile gegenüber klassischen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Abb. 13). Keines der vorgeschlagenen unkonventionellen dipolaren aprotischen Lösungsmittel hat Stickstoff- oder Schwefelatome, die bei der Verbrennung zu einer Luftverschmutzung durch NOx und SOx führen würden. Darüber hinaus haben cyclisches Carbonat und Cyrol keine bekannten chronischen Toxizitätsprobleme.

Der zweite Lösungsmittelauswahlleitfaden, um seine Abdeckung auf neotere Lösungsmittel auszudehnen, basiert auf einem rechnerischen Ähnlichkeits-Clustering von Lösungsmitteln . Die Autoren geben ihre Motivation an und geben an, dass „bestehende Lösungsmittelauswahlleitfäden nur quasi quantitative Informationen über die Grünheit von Lösungsmitteln liefern“ . In diesem neuen Ansatz zur Entwicklung eines Lösungsmittelauswahlleitfadens wurden 151 Lösungsmittel bewertet und nach ihren physikochemischen Eigenschaften gruppiert. Dazu gehören Schmelzpunkt, Siedepunkt, Oberflächenspannung usw. Damit die Grünheit der Lösungsmittel auf einer fairen vergleichbaren Basis eingestuft werden kann, gruppierte eine Clusteranalyse ähnliche Lösungsmittel zusammen. Cluster 1 besteht aus unpolaren und flüchtigen Lösungsmitteln. Leichte aliphatische und olefinische Kohlenwasserstoffe, Aromaten und chlorierte Lösungsmittel sind in diesem Cluster vorhanden. Weniger flüchtige, aber immer noch unpolare Lösungsmittel bilden Cluster 2 (einschließlich hydrophober höherer Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Terpene und langkettiger Alkohole und Ester). Cluster 3 besteht aus polaren, typischerweise wasserlöslichen Lösungsmitteln. Die Lösungsmittel in jedem Cluster wurden dann nach 15 Kriterien bewertet (Tabelle 6). Wenn der Datensatz unvollständig ist, wird das Lösungsmittel nach geringeren Anforderungen bewertet (sogenannte Konfidenzniveaus). Je weniger Daten zur Verfügung stehen, um die Grünheitsbewertung abzuleiten, desto weniger Vertrauen kann der Benutzer in das endgültige Ranking haben. Toxikologische Daten fehlen insbesondere für unkonventionelle und neuartige biobasierte Lösungsmittel. Das Ranking wird auf vergleichender Basis innerhalb eines Clusters durchgeführt, und die Ergebnisse können nicht clusterübergreifend verglichen werden.

Im Allgemeinen enthält Cluster 1 die giftigsten Lösungsmittel. Angesichts der Tatsache, dass das am höchsten eingestufte Lösungsmittel in diesem Satz Diethylether ist, ist es klar, dass umweltfreundlichere Alternativen zu aktuellen unpolaren und flüchtigen Lösungsmitteln benötigt werden, oder besser noch eine verringerte Abhängigkeit von VOC-Lösungsmitteln im Allgemeinen (Diethylether ist potenziell peroxidbildend mit einem sehr niedrigen Flammpunkt). Cluster 2 enthält viele Lösungsmittel, die in anderen Lösungsmittelauswahlleitfäden nicht aufgeführt sind, einschließlich Fettsäuremethylester (FAME) und Terpene, die bei der Bewertung recht gut abschneiden. Es sind jedoch die linearen petrochemischen Kohlenwasserstoffe (Dodecan, Undecan, Heptan), die als die grünsten Lösungsmittel in Cluster 2 auf dem hohen Konfidenzniveau eingestuft werden. Lösungsmittel des Clusters 3 sind weniger wahrscheinlich für die aquatische Umwelt toxisch und häufiger biobasiert als die beiden anderen Cluster. Cluster 3 besteht neben einigen chlorierten Lösungsmitteln hauptsächlich aus hochpolaren Lösungsmitteln (Wasser, Glycerin, Ethanol, Acetonitril etc.).).

Wie ein Mangel an Daten das Ranking von Lösungsmitteln beeinflusst, kann für ausgewählte Lösungsmittel innerhalb von Cluster 2 gezeigt werden (Abb. 16) . Die Punktzahlen für das Ranking liegen zwischen 1 und 0, aber nur die relative Position der Lösungsmittel ist in Abb. 16, zuerst das grünste der 35 Lösungsmittel in Cluster 2. Keines der Lösungsmittel in Cluster 2 verfügt über Daten zum photochemischen Ozonbildungspotential (POCP), sodass die Grünheitsbewertung mit dem höchsten Konfidenzniveau nicht durchgeführt werden konnte. n-Heptan zum Beispiel hat alle Daten, die notwendig sind, um nach dem hohen Konfidenzniveau eingestuft zu werden. An dritter Stelle gilt es als grüner als Methyllaurat (4.). Methyloleat hingegen kann bestenfalls nach dem mittleren Konfidenzniveau eingestuft werden. Beim Vergleich von Methyloleat mit anderen Lösungsmitteln muss das gleiche Konfidenzniveau verwendet werden, und zwar nur für Cluster 2. Ein drastischer Rückgang der wahrgenommenen Grünheit tritt für n-Heptan auf, wenn zu den mittleren und niedrigen Konfidenzniveaus übergegangen wird, wo weniger Daten in der Rangliste verwendet werden (Abb. 16). Im Allgemeinen weichen konventionelle Alkane und biobasierte Kohlenwasserstoffe FAMEs auf mittlerem und niedrigem Konfidenzniveau. Limonen und p-Cymene sind widerstandsfähiger gegen einen Rückgang des Rankings, zum Teil, weil sie erneuerbar sind und dies eines der fünf Kriterien ist, die auf dem niedrigsten Konfidenzniveau verbleiben. Die widersprüchlichen Interpretationen von n-Heptan, manchmal in den Top drei für Grünheit betrachtet, aber manchmal in den unteren 2, betont stark, dass Daten von größter Bedeutung sind. Für weniger gebräuchliche Lösungsmittel werden mehr Qualitätsdaten benötigt, aber auch, welche Daten ausgewählt und in einer Grünheitsbewertung verwendet werden, ist entscheidend. Die Natur der grünen Chemie als angewandte Disziplin hängt bis zu einem gewissen Grad vom Urteilsvermögen ab. Dies bedeutet, dass ein Konsens nicht zu erwarten ist und immer Raum für Meinungsverschiedenheiten lässt.

Der chemometrische Ansatz zum Clustern und Ranking von Lösungsmitteln hat wiederholt, dass bestimmte Arten von Lösungsmitteln inhärent unerwünschte Eigenschaften aufweisen. Daher ist die Auswahl von Lösungsmitteln auf der Basis einer direkten vergleichbaren Substitution restriktiv. Wenn man sich nur auf den bestehenden Katalog weitgehend konventioneller Lösungsmittel stützt, ist es nicht möglich, für jede Anwendung einen grünen Lösungsmittelersatz zur Verfügung zu haben. Grüne Lösungsmittel sind in der Regel ähnlich (z. B. Alkohole und Ester), so dass in einigen Bereichen der Lösungsmittelverwendung eine Fülle von grünen Lösungsmitteloptionen gefunden werden kann, in anderen jedoch ein dringender Bedarf besteht. Es hat sich auch gezeigt, dass die Schlussfolgerungen eines Lösungsmittelauswahlleitfadens je nach den verwendeten Daten vollständig umgekehrt werden können, was das Vertrauen in die Verwendung dieser Tools sicherlich beeinträchtigt.