Die Studie zur dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT)1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der die Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern für 30 Monate im Vergleich zu 12 Monaten nach perkutaner Koronarintervention und Platzierung eines arzneimitteleluierenden Stents verglichen wurde. Nach der Stentplatzierung erhielten die Patienten eine 12-monatige duale Thrombozytenaggregationshemmung, bestehend aus Aspirin plus entweder Clopidogrel (Plavix) oder Prasugrel (Effient), und wurden dann randomisiert, um die Behandlung für weitere 18-Monate der dualen Thrombozytenaggregationshemmung fortzusetzen Therapie (Aspirin plus Clopidogrel oder Prasugrel) oder Aspirin plus Placebo. Die Forscher wählten die Thrombozytenaggregationshemmer aus, die die Patienten erhielten, wobei etwa zwei Drittel Clopidogrel und ein Drittel Prasugrel erhielten. Das akute Koronarsyndrom war bei etwa 46% der Patienten die Indikation für den Stent.Die DAPT-Studie zeigte, dass die 30-monatige verlängerte Thrombozytenaggregationshemmertherapie mit Clopidogrel oder Prasugrel das Risiko für Stentthrombosen und Herzinfarkte verringerte, aber das Blutungsrisiko und das Gesamttodesrisiko im Vergleich zur 12-monatigen Gruppe erhöhte. Die höhere Sterblichkeitsrate war in erster Linie auf eine größere Anzahl von Todesfällen durch nicht-kardiovaskuläre Ursachen, hauptsächlich Krebs und Trauma, zurückzuführen. Die erhöhte Sterberate war bei Patienten, die Clopidogrel, aber nicht Prasugrel erhielten, offensichtlich.Um die Signale eines erhöhten Todesrisikos und eines krebsbedingten Todes aus der DAPT-Studie zu untersuchen, bewertete die FDA die DAPT-Studie und führte Metaanalysen auf Studienebene anderer großer Langzeitstudien durch, in denen Daten zu Todesraten, Krebstodesraten oder unerwünschten Ereignissen bei Krebs verfügbar waren. Die in die Metaanalysen einbezogenen Studien hatten einen Clopidogrel-plus-Aspirin-Arm (Langzeit war 12 Monate oder länger), einen Vergleichsarm von entweder Aspirin allein oder Kurzzeit-Clopidogrel plus Aspirin (6 Monate oder weniger) und hatte eine geplante Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr. Wir konzentrierten unsere Untersuchung auf Clopidogrel, da die Ergebnisse der DAPT-Studie auf eine Erhöhung des Risikos für Tod und Krebstod in dieser Gruppe hindeuteten; Daten zu Prasugrel werden auch als Kontext für die Clopidogrel-Ergebnisse dargestellt.
Untersuchung des Signals eines erhöhten Gesamttodes
In der DAPT-Studie war eine längere Anwendung von Clopidogrel plus Aspirin mit einem signifikant erhöhten Sterberisiko verbunden (2,2% für 30 Monate vs. 1,5% für 12 Monate), während für Prasugrel plus Aspirin kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde (1,6% für 30 Monate vs. 1,6% für 12 Monate).
Die FDA-Metaanalyse auf Studienebene umfasste 12 Versuche2-13 (56.799 Patienten), um die Wirkung von Clopidogrel auf die Gesamtmortalität zu untersuchen. Die Inzidenz der Gesamtmortalität betrug 6,7% im Langzeit-Clopidogrel- plus-Aspirin-Arm und 6,6% im Vergleichsarm, was zu einer Mantel-Haenszel-Risikodifferenz (MH RD) = 0,04%, 95% -Konfidenzintervall (CI) von (-0,35%, 0,44%) führte.Eine ähnliche Meta-Analyse, die sich auf die Teilmenge von 9 dieser Studien (45.374 Patienten) konzentrierte, die Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Patienten mit einem Risiko für koronare Herzkrankheit einschlossen, schlug auch keinen Unterschied im Risiko der Gesamtmortalität vor: .
Untersuchung des Signals eines erhöhten Krebstodesrisikos
In der DAPT-Studie unterschied sich das als unerwünschtes Ereignis gemeldete Krebsrisiko zwischen den 30-Monats- (2, 4% ) und 12-Monats- (2, 3%) Gruppen, die Clopidogrel erhielten, nicht, wenn Krebserkrankungen berücksichtigt wurden, die nach der Einschreibung gemeldet wurden (von Monat 0 bis 33 der Studie). Wir führten mehrere Analysen der Daten zu unerwünschten Krebsereignissen durch, einschließlich „neuer“ Krebserkrankungen bei Patienten ohne Krebs in der Anamnese oder Krebs in der Anamnese an einem anderen Ort als dem gemeldeten unerwünschten Ereignis und nach Krebsstelle. Das relative Krebsrisiko für den 30-Monats-vs. 12-Monats-Arm in der Clopidogrel-Gruppe lag je nach Analyse zwischen 0,95 und 1,2. Analysen der Zeit bis zum ersten gemeldeten unerwünschten Krebsereignis zeigten eine Hazard Ratio von 1,06, 95% CI (0,80, 1,41) für alle Krebsarten und 0,95, 95% CI (0,70, 1,28) für neue Krebsarten. Ähnliche Analysen für die Prasugrel-Gruppe ergaben relative Risiken krebsbedingter unerwünschter Ereignisse im Bereich von 1,4 bis 1,6 und Hazard Ratios von 1,51, 95% CI (0,97, 2,36) für alle Krebsarten und 1,51, 95% CI (0,96, 2,40) für neue Krebsarten. Die Muster der gemeldeten Krebsstellen deuteten nicht auf ortsspezifische Effekte hin.
Obwohl das Risiko krebsbedingter unerwünschter Ereignisse für Clopidogrel im 30-Monats-Arm der DAPT-Studie nicht erhöht war, war das Risiko eines krebsbedingten Todes im Vergleich zum 12-Monats-Arm erhöht (0, 7% für 30 Monate gegenüber 0, 2% für 12 Monate). Im Gegensatz dazu gab es für Prasugrel im 30-Monats-Arm einen Trend zu einem höheren Risiko für unerwünschte Krebsereignisse im Vergleich zum 12-Monats-Arm (siehe oben), aber das Risiko für Krebstod war in beiden Studienarmen identisch (0, 4% vs. 0, 4%). Diese Ergebnisse sind schwer miteinander in Einklang zu bringen.Um das Krebssignal für Clopidogrel in anderen klinischen Studien als der DAPT-Studie zu untersuchen, führte die FDA zwei Metaanalysen auf Studienebene durch. Die erste war eine Analyse krebsbedingter unerwünschter Ereignisse aus vier Studien mit Informationen zu unerwünschten Krebsereignissen2-5 (37.835 Patienten), in denen die Langzeitanwendung von Clopidogrel und Aspirin mit der Anwendung von Aspirin allein oder der Kurzzeitanwendung von Clopidogrel plus Aspirin verglichen wurde. Die Inzidenz von Krebs-Nebenwirkungen betrug 4,2% für die Langzeit-Clopidogrel plus Aspirin vs. 4,0% für den Komparator. Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der Inzidenz von unerwünschten Krebsereignissen zwischen Patienten, die Clopidogrel plus Aspirin erhielten, und Kontrollpatienten in den vier Studien .
Die zweite Metaanalyse auf Studienebene wurde durchgeführt, um den krebsbedingten Tod zu beurteilen, und umfasste fünf Studien mit Informationen zu Krebstoden2-6 (40.855 Patienten). Die Inzidenz des Krebstodes betrug 0,9% für die Langzeit-Clopidogrel plus Aspirin-Gruppe vs. 1,1% für den Komparator. Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der Inzidenz von Krebstodesfällen zwischen der Langzeit-Clopidogrel plus Aspirin- und der Kontrollgruppe in den fünf Studien .
Die Ergebnisse der DAPT-Studie in Bezug auf krebsbedingte unerwünschte Ereignisse (erhöht für Prasugrel, aber nicht für Clopidogrel) und krebsbedingte Todesfälle (erhöht für Clopidogrel, aber nicht für Prasugrel) wurden in unseren Analysen anderer randomisiert-kontrollierter klinischer Studien nicht beobachtet. Die Metaanalysen der FDA auf Studienebene anderer Studien, die zur Bewertung des potenziellen Signals von DAPT durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Krebsereignisse oder krebsbedingte Todesfälle im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit Clopidogrel hin.
Schlussfolgerung
Unsere Überprüfungen fanden keine Hinweise auf eine schädliche oder vorteilhafte Wirkung von Clopidogrel auf die Gesamtmortalität in einer Population mit oder mit einem Risiko für koronare Herzkrankheit und keine Wirkung auf Krebs.