Behandlung

Behandlungsentscheidungen hängen von mehreren Parametern ab, z. B. ob Knochenerkrankungen lokalisiert oder weit verbreitet sind, ob es Hinweise auf extraskeletale Metastasen gibt, die Art des Krebses und seine Merkmale (wie Östrogenrezeptoren in BC), die Vorgeschichte der Behandlung und das Ansprechen auf die Krankheit, die Symptome und der allgemeine Gesundheitszustand.28 Behandlungen können oft das Wachstum von Knochenmetastasen verringern oder verlangsamen und bei den Symptomen helfen, die sie verursachen, aber sie sind nicht heilend.

Bisphosphonate sind Analoga von Pyrophosphat, einem natürlichen Inhibitor der Knochendemineralisierung.28 Bisphosphonate binden eifrig an exponiertes Knochenmineral um den resorbierenden Osteoklasten und dies führt zu sehr hohen lokalen Produktkonzentrationen in den Resoptionslücken. Dann werden Bisphosphonate vom Osteoklasten internalisiert, was zu einer Störung des chemischen Prozesses führt, der an der Knochenresorption beteiligt ist.5,42 Bisphosphonate verursachen auch Osteoklasten-Apoptose und einige Studien deuten darauf hin, dass sie auch direkte apoptotische Wirkungen auf Tumorzellen haben können.5,43 In der Onkologie sind Bisphosphonate die Standardbehandlung bei tumorinduzierter Hyperkalzämie und eine neue Therapieform bei Knochenmetastasen.44

Mit intravenösen Bisphosphonaten und Rehydratation erreichen 70-90% der Patienten eine Normocalcämie. Die Wirkung auf Schmerzen bei Knochenmetastasen ist unabhängig von der Art des zugrunde liegenden Tumors und die sklerotischen Läsionen reagieren ähnlich wie lytische Metastasen.45 Die Studien werden hauptsächlich bei BC und MM durchgeführt; Lungen-, Nieren- und Prostatakrebs haben nur wenige Studien.

Sie werden gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome (Fieber, Arthralgie, Myalgie und Schwäche), Anämie, Übelkeit, Dyspnoe und periphere Ödeme. Diese Ereignisse sind meist begrenzt und leicht bis mittelschwer.5 Eine seltene, aber sehr schwerwiegende Nebenwirkung ist die Osteonekrose des Kiefers. Alle Bisphosphonate unterliegen einer renalen Clearance, daher sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatininspiegel >3, 0 mg / dl) die Behandlung nicht erhalten.46

Es gibt drei Generationen von Bisphosphonaten: 1. Generation, Etidronat, Clodronat, Tiludronat; 2. Generation, Pamidronat, Alendronat, Ibandronat; 3. Generation, Risedronat, Zoledronsäure. Die zugelassenen sind: orales Clodronat in einer täglichen Dosis von 1600 mg und orales Ibandronat 50 mg; intravenös (IV) Pamidronat 90 mg (Infusion von 2 h), Ibandronat 6 mg (Infusion von 1 h), Zoledronsäure 4 mg (Infusion von 15 min). Zoledronsäure ist das neuere Bisphosphonat, das für MM, Lunge, Prostata und BC mit Knochenmetastasen zugelassen ist. Es ist 100-mal wirksamer als Pamidronat.47 Patienten, die diese Behandlungen durchführen, sollten eine Ergänzung einnehmen, die Kalzium und Vitamin D enthält.

Bisphosphonate zeigen neben den positiven Auswirkungen auf Schmerzen und die Verringerung von Frakturen auch Antimyelom- und Antitumoraktivität mit verlängertem Gesamtüberleben, das für verschiedene maligne Erkrankungen berichtet wird.48-51 Bisphosphonate üben ihre Antitumorwirkung aus, indem sie den Teufelskreis einer erhöhten Osteolyse in Verbindung mit einem erhöhten Tumorwachstum unterbrechen. Mit dieser Aktion können Bisphosphonate die Knochengesundheit erhalten und das Fortschreiten der Knochenläsion verzögern. Direkte Wirkungen von Bisphosphonaten auf Krebszellen können zur Antitumorwirkung beitragen. Zum Beispiel hemmt Zoledronsäure Wachstum, Migration und Matrix-assoziierte Invasion von BC-Zellen. In vitro zeigten BC-Zellen, die mit Ibandronat behandelt wurden, eine abgeschwächte Proliferation.52 Bisphosphonate können Apoptose in neoplastischen Zellen durch Modulation der Aktivität kleiner GTPasen induzieren (GTPasen regulieren die Expression proapoptotischer Gene in malignen Zellen und Bisphosphonate hemmen die Aktivität kleiner GTPasen).53 Schließlich können Bisphosphonate angeborene Antitumor-Immunmechanismen stimulieren. Bei Patienten mit Prostatakrebs führte die Zoledronat-Therapie zu einer langfristigen Verschiebung der peripheren T-Zellen in Richtung eines aktivierten Effektor-gedächtnisähnlichen Zustands, der mit einer verbesserten Immunüberwachung gegen maligne Zellen verbunden war.54

Eine Metaanalyse, die 17 Studien mit 1520 in Bisphosphonatgruppen analysierten Patienten und 1490 in Kontrollgruppen analysierten Patienten umfasste, ergab keinen signifikanten Effekt von Bisphosphonaten auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben.55 Andererseits zeigte Zoledronsäure in einer Metaanalyse mit 9518 BC-Patienten Vorteile beim krankheitsfreien Überleben und eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um 15%.56 Wir kommen zu dem Schluss, dass die Informationen sehr widersprüchlich sind, aber offensichtlich zu sein scheinen.

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der das RANKL hemmt und die Entwicklung von Osteoklasten verhindert. Es kann helfen, Probleme wie Frakturen bei Patienten mit Knochenmetastasen mindestens so gut wie Zoledronat zu verhindern oder zu verzögern, und kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sicher verabreicht werden. Es kann auch hilfreich sein, wenn Zoledronat nicht mehr wirkt.57 Es wird subkutan injiziert. Die Dosierung reicht von 60 mg alle 6 Monate, um die Knochendichte bei postmenopausalen Frauen zu erhalten, bis zu 120 mg alle 4 Wochen bei malignen Erkrankungen mit Knochenmetastasen. Denosumab reichert sich nicht als Bisphosphonate im Knochen an und seine Wirkung ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.58 Nebenwirkungen ähneln Bisphosphonaten, einschließlich Übelkeit, Durchfall, Schwäche und können auch Osteonekrose des Kiefers verursachen.57

Osteonekrose des Kiefers ist häufiger, wenn IV Bisphosphonate oder Denosumab monatlich zur Kontrolle von Metastasen verabreicht werden und ist viel seltener mit weniger intensiver Verwendung von Bisphosphonaten oder Denosumab zur Erhaltung der Knochenmasse. Die Osteonekrose des Kiefergelenks ist meist konservativ und die Heilung erfolgte bei mehr als einem Drittel der Patienten. Die meisten Patienten mit bestätigter Osteonekrose des Kiefers hatten in der Vorgeschichte eine Zahnextraktion (62%), eine schlechte Mundhygiene und / oder die Verwendung eines zahnmedizinischen Geräts.59

Strahlentherapie ist die Behandlung der Wahl für lokalisierte Knochenschmerzen, aber in Gegenwart von schlecht lokalisierten Knochenschmerzen oder Wiederauftreten von Schmerzen in zuvor bestrahlten Skelettstellen sind die Bisphosphonate ein alternativer Behandlungsansatz.28

Die Hauptvorteile von Denosumab sind die Möglichkeit, bei Nierenversagen angewendet zu werden (die Denosumab-Clearance ist im Gegensatz zur Bisphosphonat-Clearance unabhängig von der Nierenfunktion, da Denosumab durch das retikuloendotheliale System ausgeschieden wird);60 die Reversibilität seiner Wirkung nach Absetzen der Behandlung; Akutphasenreaktionen treten nach Denosumab selten auf (sind aber nach Zoledronsäure häufig); Bei Prostata- und BC-Patienten ist die Unterdrückung von Knochenumsatzmarkern größer als bei Bisphosphonaten.61,62 Die Schwächen von Denosumab sind die erhöhte Infektionsrate bei Patienten mit Osteoporose oder früher BC;63 Die Zeit nach dem Inverkehrbringen von Denosumab ist noch vergleichsweise kurz und es können noch unbekannte Nebenwirkungen auftreten; Bei Lungen- und Brustkrebspatienten ist es bei der Verhinderung skelettbezogener Ereignisse äquipotent zu Bisphosphonaten;64 es wurde ein schlechteres Überleben bei Patienten mit MM gezeigt, die mit Denosumab im Vergleich zu Zoledronat behandelt wurden;64 und die wirtschaftliche Belastung.

Die externe Strahlentherapie bietet eine hervorragende Linderung lokalisierter metastasierter Knochenschmerzen.65 Der Mechanismus der Schmerzlinderung nach der Strahlentherapie ist jedoch wenig bekannt.28 Die Schmerzlinderung erfolgt in der Regel schnell, wobei mehr als 50% der Responder innerhalb von l-2 Wochen einen Nutzen zeigen. Wenn die Verbesserung der Schmerzen nicht um 6 eingetretenwochen oder mehr nach der Behandlung ist es unwahrscheinlich, dass es erreicht wird.33 Indikationen für die Strahlentherapie bei Knochenmetastasen sind Schmerzen, das Risiko für pathologische Frakturen und neurologische Komplikationen aufgrund einer Rückenmarkskompression.5

Die Strahlentherapie kann mit drei Behandlungsformen durchgeführt werden: Lokalfeldstrahlentherapie, Weitfeldstrahlentherapie und Radionuklidtherapie.28 Die Lokalfeld-Strahlentherapie gilt als konventionelle Behandlung von Knochenmetastasen. Es behandelt den betroffenen Knochen und liefert eine Schmerzlinderungsrate von 80-90%.66 Mehrere randomisierte Studien haben gezeigt, dass eine einzelne Fraktion von 8Gy zur Schmerzlinderung ausreicht.65 Die Weitfeld- (Halbkörper-, Hemibody-) Strahlentherapie kann als primäre palliative Therapie bei weit verbreiteten symptomatischen Knochenmetastasen oder als Adjuvans zur Lokalfeldbestrahlung eingesetzt werden, um die spätere Expression okkulter Metastasen zu verringern und die Häufigkeit einer erneuten Behandlung zu verringern.67,68 Es ist möglich zu unterscheiden: obere Weitfeldbehandlungen (von Schädel oder CI bis L2-3) – optimale Einzeldosis beträgt 6Gy; Mittelkörper-Weitfeldbehandlungen (von LI bis zum oberen Drittel der Femure) – optimale Einzeldosis beträgt 8Gy; untere Weitfeldbehandlungen (von L3-4 bis über die Knie) – optimale Einzeldosis beträgt 8Gy.66 Weitfeldstrahlung bietet 64-100% der Patienten eine Schmerzlinderung, und ungefähr 50-66% der Patienten behalten die Schmerzlinderung für den Rest ihres Lebens bei. Die Strahlungsfelder müssen so geformt sein, dass die Exposition empfindlicher Strukturen wie Lunge, Darm, Niere und Leber verringert wird.

Die Radionuklidtherapie ist die systemische Anwendung von Radioisotopen bei Knochenschmerzen.28 Radiopharmaka wie Strontium-89, Rhenium-186 oder Samarium-153 haben sich als wirksam bei der Linderung von metastasierendem Knochenschmerz erwiesen. Sie werden bevorzugt an Stellen für die Knochenbildung aufgenommen, so dass sie wahrscheinlich am effektivsten für osteoblastische Metastasen sind.69 Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Myelosuppression und Schmerzen flare.

Kürzlich haben wir den Radium-223-, Calcium-Mimetikum- und Alpha-Emitter, der selektiv an Bereiche mit erhöhtem Knochenumsatz in Knochenmetastasen bindet. Es grenzt in neu gebildetes Knochenstroma ein und die Strahlung induziert hauptsächlich doppelsträngige DNA-Brüche, die zu einer starken und stark lokalisierten zytotoxischen Wirkung führen. Toxische Wirkungen auf benachbarte Gewebe und insbesondere das Knochenmark sind aufgrund des kurzen Weges der Alphateilchen minimal. Radium-223 verlängerte das Gesamtüberleben bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen signifikant und verringerte das Sterberisiko um 30%.70

Ablation ist das Verfahren, bei dem eine Nadel oder Sonde in einen Tumor eingeführt wird und unter Verwendung von Wärme, Kälte oder einer Chemikalie der Tumor zerstört wird. Es kann verwendet werden, wenn nur 1 oder 2 Knochentumoren Symptome verursachen. Die häufigsten Arten der Ablation sind die Radiofrequenzablation (RFA), bei der ein durch die Nadel abgegebener elektrischer Strom den Tumor erwärmt, um ihn zu zerstören. und Kryoablation, bei der eine sehr kalte Sonde in den Tumor eingeführt wird, um die Krebszellen einzufrieren.71 Obwohl die RFA die Schmerzen eines Patienten wirksam lindert, weist sie eine kritische Einschränkung auf, nämlich die Nichtvisualisierung des Ablationsrandes mit CT-Überwachung. Im Gegensatz zur RFA wird die Ablationszone der Kryoablation mit der CT-Bildgebung leicht als Eisball mit geringer Dämpfung identifiziert, über den hinaus Gewebe vor thermischen Verletzungen geschützt sind.72 Ein weiterer Vorteil der Kryoablation gegenüber der RFA besteht darin, dass Patienten, die mit Kryoablation behandelt werden, während des Eingriffs oder in der unmittelbaren Nachbehandlungsphase keine erhöhten Schmerzen verspüren.73 Obwohl die Komplikationsrate unter Verwendung von RFA und Kryoablation zur Behandlung schmerzhafter Metastasen gering ist, wurde über neurologische Verletzungen, neuropathische Schmerzen und Infektionen im Behandlungsbereich berichtet.74 Für die Auswahl der systemischen Antitumorbehandlung ist der pathologische Typ des Tumors am wichtigsten. Bei Lymphom- und Keimzelltumoren kann die Knochenchemotherapie kurativ sein, während sie bei Nierenzellkarzinomen oder Melanomen wenig Wirkung hat.3

Vor kurzem gibt es Cabozantinib (XL184), einen oralen Tyrosinkinase-Inhibitor, zu dessen Zielen VEGFR2, MET, KIT und mutativ aktiviertes RET gehören. Es war mit hohen Raten der Verbesserung der Knochendichte verbunden, aber die Nebenwirkungen erforderten eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung. Darüber hinaus wurde unter Cabozantinib im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei metastasiertem Prostatakrebs beobachtet.75

Eine Operation ist nur bei Frakturen langer Knochen und Hüftgelenke, bei Rückenmarksbeteiligung oder peripherer Nervenkompression indiziert.5

Die stereotaktische Radiochirurgie hat sich als neue Behandlungsoption für die multidisziplinäre Behandlung von Metastasen innerhalb oder neben Wirbelkörpern und dem Rückenmark herausgestellt. Die Ziele der stereotaktischen Radiochirurgie sind die Verbesserung der lokalen Kontrolle über konventionelle fraktionierte Strahlentherapie und wirksam sein für die Behandlung von zuvor bestrahlten Läsionen mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil. Stereotaktische Radiochirurgie bietet mehrere theoretische Vorteile als Behandlungsmodalität für Wirbelsäulentumoren: Frühzeitige Behandlung dieser Läsionen, bevor ein Patient symptomatisch wird und die Stabilität der Wirbelsäule, es vermeidet die Notwendigkeit, große Segmente des Rückenmarks zu bestrahlen, die frühzeitige Behandlung von Wirbelsäulenläsionen kann die Notwendigkeit einer umfangreichen Wirbelsäulenchirurgie zur Dekompression und Fixierung bei diesen bereits geschwächten Patienten vermeiden und kann auch die Notwendigkeit vermeiden, große Segmente der Wirbelsäule zu bestrahlen, was bekanntermaßen eine schädliche Wirkung auf die Knochenmarksreserve bei diesen Patienten hat. Die Vermeidung einer offenen Operation und die Erhaltung der Knochenmarkfunktion erleichtern eine kontinuierliche Chemotherapie in dieser Patientenpopulation. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Behandlung an einem einzigen Tag und nicht über mehrere Wochen abgeschlossen werden kann. Die Einschränkungen der stereotaktischen Radiochirurgie bei Wirbelsäulenmetastasen sind: Die Qualität der Literatur ist schlecht; Es wurde keine randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt; stereotaktische Radiochirurgie ist teurer als herkömmliche RT.76,77

Die Beurteilung des Ansprechens von Knochenmetastasen auf die Therapie ist schwierig; die Ereignisse im Heilungsprozess entwickeln sich langsam und ziemlich subtil, wobei die Sklerose der lytischen Läsionen erst 3-6 Monate nach Therapiebeginn auftritt und die Reifung mehr als ein Jahr dauert. Es ist allgemein anerkannt, dass die Sklerose lytischer Metastasen ohne radiologische Hinweise auf neue Läsionen eine Tumorregression darstellt (eine partielle Reaktion). Zu den Störfaktoren gehört das Auftreten von Sklerose in einem Bereich, der zuvor normal war. Nach erfolgreicher Therapie der metastasierten Erkrankung führen die Heilungsprozesse der Knochenneubildung zu einer anfänglichen Zunahme der Tracer-Aufnahme, und Scans, die während dieser Phase durchgeführt werden, zeigen wahrscheinlich eine erhöhte Produktion von neuem Knochen und die Isotopenaufnahme nimmt allmählich ab.33