Von Jon-Emile S. Kenny

„Die Hälfte der Zeit sind wir weg, aber wir wissen nicht wo und wir wissen nicht wo …“

-Paul Simon

Der Fall

Ein 42-jähriger Mann wird mit Fieber, Schmerzen im rechten oberen Quadranten und Gelbsucht aufgenommen. In den letzten Stunden ist er zunehmend verwirrt und blutdrucksenkend geworden. Er hat eine normale Nierenfunktion mit ausreichender Urinausscheidung, Aber die mikrobiologische Abteilung warnt Ihren Hausbeamten vor mehreren Blutkulturflaschen, die nicht fermentierende gramnegative Stäbchen enthalten. Der Patient erhält 2 Liter Laktatringel und eine Vasopressin-Infusion wird eingeleitet. Der Patient wird auch sofort mit Piperacillin-Tazobactam 4,5 Gramm alle 6 Stunden begonnen.

Pharmakokinetik

Es gibt überraschend wenig Daten zur Pharmakokinetik von Pip-tazo in der kritisch kranken Patientenpopulation. In einer kleinen Untersuchung zeigten die Talspiegel von Pip-Tazo eine signifikante Variabilität bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei kritisch kranken Patienten mit normaler Nierenfunktion und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion führte die Verabreichung von Pip-tazo 4,5 Gramm alle 6 Stunden bzw. alle 8 Stunden zu unzureichenden Plasmaspiegeln.

Pip-Tazo zeigt wie andere Beta-Lactam-Antibiotika eine zeitabhängige antibakterielle Aktivität; das heißt, die Wirksamkeit hängt von der absoluten Dauer ab, in der das Antibiotikum über der minimalen Hemmkonzentration des interessierenden pathologischen Organismus bleibt.Bei kritisch Kranken gibt es mehrere Mechanismen, durch die Pip-Tazo unter die MHK fallen kann, wenn die Dosierung intermittierend ist. Diese Veränderungen umfassen eine Zunahme sowohl des scheinbaren Verteilungsvolumens als auch der Clearance des Antibiotikums. Folglich wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Beta-Lactamen als kontinuierliche Infusion die Zeit über der MHK verlängert und die Bakterienvernichtung verstärkt. Dennoch wurde in einer Metaanalyse, die Patienten mit nicht schwerer Sepsis umfasste, kein signifikanter Unterschied in der Mortalität zwischen Patienten, die eine kontinuierliche Infusion erhielten, und Patienten, die eine intermittierende Beta-Lactam-Dosierung erhielten, festgestellt.

Aktuelle Daten

Zwei in den letzten 6 Monaten veröffentlichte Untersuchungen werfen ein Licht auf die Pip-Tazo-Dosierung bei kritisch Kranken. Zunächst bewerteten Zander und Kollegen die Piperacillin-Konzentration anhand mehrerer Plasma-Assessments bei Patienten, die Pip-Tazo 4,5 Gramm entweder zweimal oder dreimal täglich erhielten, basierend auf der Kreatinin-Clearance. Interessanterweise fanden sie heraus, dass – am ersten Tag – keine Patienten, die dreimal täglich Pip-Tazo erhielten und eine Kreatinin-Clearance von mehr als 65 ml / min aufwiesen, ausreichende Talspiegel von Piperacillin erreichten. Das heißt, bei allen Patienten mit einer CrCl von mehr als 65 ml / min wurden Piperacillin-Spiegel als subtherapeutisch befunden. Darüber hinaus hatten 55% derjenigen, die dreimal täglich Pip-Tazo erhielten und eine CrCl von 30 – 65 ml / min hatten, subtherapeutische Piperacillin-Talspiegel. Die Autoren stellten auch eine negative Beziehung zwischen Piperacillin-Talspiegeln und C-reaktivem Protein fest, was die Besorgnis aufkommen ließ, dass Pip-Tazo bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz unter Verwendung des allgemein vorgeschlagenen Dosierungsschemas unterdosiert wurde. Der Prozentsatz unzureichender Piperacillin-Spiegel blieb über viele Tage der Therapie ziemlich stabil. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Wahrscheinlichkeit eines subtherapeutischen Piperacillin-Spiegels jedoch gering, selbst wenn – wie vorgeschlagen – 4,5 gramm zweimal täglich verabreicht wurden. Dies galt auch für Patienten, die eine Nierenersatztherapie erhielten. Insgesamt gab es keinen Zusammenhang zwischen Piperacillin-Spiegeln und Mortalität, obwohl die Untersuchung nur 60 Patienten umfasste.Im vergangenen Monat veröffentlichten Roberts und Kollegen eine faszinierende Metaanalyse von Beta-Lactam-Infusionen bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock. Das heißt, diejenigen mit ‚Sepsis‘ und ’septischem Schock‘ basierend auf der neuen Definition. Diese kombinierte Analyse umfasste drei Studien und insgesamt 632 Patienten – 312 von ihnen erhielten eine kontinuierliche Beta-Lactam-Infusion im Vergleich zu 320, die eine intermittierende Standarddosierung erhielten. Die am Tag 30 zensierte Krankenhausmortalität ergab eine absolute Risikoreduktion der Mortalität um 6, 7% . Während es bei denjenigen, die eine kontinuierliche Infusion von Beta-Lactam erhielten, einen Trend zu einer verbesserten klinischen Heilung und zu intensivfreien Tagen am Tag 28 gab, waren beide nicht statistisch signifikant, wie in Abbildung 2 in der Metaanalyse dargestellt.

In Bezug auf die Untergruppe der Patienten, die Pip-Tazo als Beta-Lactam der Wahl erhielten, betrug die Mortalität im 30-Tage-Krankenhaus bei denen, die eine intermittierende Dosierung erhielten, 25,8% im Vergleich zu 16,3%, die eine kontinuierliche Infusion erhielten, was sowohl statistisch als auch klinisch signifikant ist. In Bezug auf alle Beta-Lactame wurde die Mortalität durch kontinuierliche Infusion nicht verringert, wenn Patienten eine Nierenersatztherapie erhielten ; dies spiegelt das Zander-Papier wider, in dem festgestellt wurde, dass die Piperacillin-Konzentration bei Patienten mit dem schwersten Grad an Nierenfunktionsstörung, einschließlich derjenigen, die RRT erhielten, eher therapeutisch war.

Gedanken

Wie Zander et al. gefunden, gibt es eine ziemlich enge Korrelation zwischen CrCl und Piperacillin–Tal; Die Bedeutung ist, dass Patienten mit einer größeren glomerulären Filtrationsrate das höchste Risiko für unzureichende Talspiegel haben – zumindest bei denen, die alle 8 Stunden 4,5 Gramm dosiert haben. Diese pharmakokinetischen Implikationen spiegeln sich in der Arbeit von Roberts et al wider; das heißt, die kontinuierliche Infusion von Beta–Lactamen – und Pip–Tazo in der Subgruppenanalyse – hat einen Mortalitätsvorteil. Tatsächlich wurde in einem begleitenden Kommentar die Forderung nach einer verlängerten Pip-Tazo-Infusion bei kritisch Kranken und/ oder nach einer Überwachung der Talkonzentrationen im Steady-State laut .

Aber sollten wir uns von den oben beschriebenen Metaanalysedaten beeinflussen lassen? Sicherlich ist eine absolute Risikoreduktion der Mortalität von 6, 7% für die Beta-Lactam-Infusion und 9, 5% absolute Risikoreduktion der Mortalität für die Pip-Tazo-Infusion im Vergleich zur intermittierenden Dosierung ziemlich tiefgreifend. Erinnern wir uns, als vor 15 Jahren alle in den Xigris–Zug gesprungen sind – für eine absolute Risikoreduktion der Sterblichkeit von 6, 1% ?

Wenn wir jedoch die Patientenpopulation der Roberts-Metaanalyse mit den akzeptierten Ausgangssterblichkeitsraten vergleichen, scheint es, dass die Patienten, die eine intermittierende Dosierung erhielten, eine etwas höhere Mortalität als erwartet aufwiesen . Die Roberts-Metaanalyse enthielt Patienten mit ’schwerer Sepsis‘ und ’septischem Schock‘ mit einem APACHE-II-Score von 20-21. Eine sehr ähnliche Patientenpopulation wurde in der ProCESS-Studie untersucht, in der alle drei Arme eine niedrigere Mortalitätsrate von 18-21% aufwiesen. Bemerkenswerterweise sind diese Mortalitätsraten der kontinuierlichen Infusionsgruppe in der Robert-Analyse ähnlicher, und vermutlich erhielten die in Behandlung befindlichen Patienten keine kontinuierlichen Beta-Lactam-Infusionen.

Dennoch sind die Ergebnisse von Zander et al. und Roberts et al. sollte eine interessante interprofessionelle Lernmöglichkeit für diejenigen Intensivstationen bieten, die das Glück haben, von engagierten Apothekern und Pharmakologen besetzt zu sein. Sollte Ihre Intensivstation Patienten mit Sepsis 3.0 kontinuierliche Beta-Lactam-Infusionen anbieten? Weitere Informationen zur Nierentoxizität von Pip-Tazo finden Sie in dieser großartigen Analyse von Josh Farkas.

Zurück zum Fall

Wie es passiert, ist der Patient eine Fernsehstar mit mehreren Freunden und Familie in der Ärzteschaft. Ein externer Pharmakologe ruft Ihren Hausbeamten über Nacht im Namen der Familie an, um sie darüber zu informieren, dass sie „das Pip-Tazo nicht richtig verabreicht.“ Sie stimmt zu und initiiert eine 24-stündige Infusion von Pip-tazo mit Hilfe des Bereitschaftsarztes auf der Intensivstation. 72 Stunden später ist der Patient ganz gut und aus vasoaktiven Medikamenten. Er erhält eine ERCP, gefolgt von einer Cholezystektomie, und wird in den Operationsboden verlegt.Haftungsausschluss: Dieser Beitrag stellt keine medizinische Beratung dar und ersetzt keine veröffentlichten Packungsbeilagen zur Arzneimitteldosierung oder die fachkundige Beratung von Apotheken oder Infektionskrankheiten in der klinischen Praxis der Medizin. Die Nutzung von PulmCCM setzt die Zustimmung zu den Nutzungsbedingungen voraus.