Gilpin erschien in der TV-Serie Cheers und spielte Holly Matheson in der 21. Folge der 11. Staffel, die im April 1993 ausgestrahlt wurde.Von 1993 bis 2004 spielte Gilpin Roz Doyle in der Fernsehserie Frasier, einem Spin-off von Cheers, mit Kelsey Grammer als Frasier Crane, die Rolle, die er seit 1984 auf Cheers gespielt hatte. Zusammen mit der Hauptbesetzung gewann Gilpin 1999 einen Screen Actors Guild Award für herausragende Leistungen eines Ensembles in einer Comedy-Serie.

2009 trat Gilpin in dem ABC-Familiendrama Make It or Break It auf, für das sie einen Gracie Award in der Kategorie „Outstanding Female Actor in a Supporting Role in a Drama Series“ erhielt.Gilpin und Frasier Co-Star Jane Leeves lief eine Produktionsfirma, „Bristol Cities“ (benannt nach dem cockney rhyming Slang), deren Projekte enthalten ein Fox Network Pilot mit dem Titel Minister of Justice, ein amerikanisches Remake der britischen Sitcom The Vicar of Dibley mit Kirstie Alley (ein weiterer Promis regelmäßig) in einer Hauptrolle.

Gilpin ist der Sprecher für die Figur Jane Proudfoot in Final Fantasy: The Spirits Within. Sie lieferte auch die Stimmen von Desiree in der Nickelodeon-Zeichentrickserie Danny Phantom, Volcana in Superman: Die Zeichentrickserie und Justice League, Hecate in Hercules: Die Zeichentrickserie und Kate Corrigan in den Hellboy-Animationsfilmen. Gilpin sprach auch für mehrere Wells Fargo und Johnsonville Meats TV-Werbespots.Gilpin war in den Fernsehserien Medium und Desperate Housewives zu sehen. Sie hat eine Nebenrolle in der Fernsehserie Make It or Break It und ist in Law and Order: Criminal Intent aufgetreten. Sie spielte neben Teri Polo in dem Lifetime-Film Für die Liebe eines Kindes. Im Jahr 2012 gastierte Gilpin mit einem anderen Cheers Stalwart, Ted Danson, in CSI: Tatort Untersuchung. Sie hatte auch eine wiederkehrende Rolle in Men at Work auf TBS als Redakteurin des Full Steam Magazine. In der zweiten Staffel von Scorpion, Sie wurde als Katherine Cooper vorgestellt, ein Teamleiter in der Heimatschutz.