Vor fast drei Jahrzehnten erstmals aufgetaucht, verändern monoklonale Antikörper die Art und Weise, wie Ärzte Krebs und andere Krankheiten, einschließlich COVID-19, behandeln. Diese Medikamente imitieren die natürliche Fähigkeit des Immunsystems, Infektionen abzuwehren.
Aber wie wirken monoklonale Antikörper gegen Krebs? Was sind ihre Nebenwirkungen? Und wie verwenden Ärzte sie zur Behandlung von COVID-19? Wir sprachen mit Ecaterina Ileana Dumbrava, M.D., und Dongxing Zha, Ph.D., um mehr zu erfahren.
Was sind monoklonale Antikörper?
Das Immunsystem erzeugt Millionen von y-förmigen Proteinen, die Antikörperrezeptoren oder Antikörper genannt werden. Jeder Antikörper schwebt durch den Körper und sucht nach einem einzigartigen Ziel, das sich auf der Oberfläche einer fremden Zelle befindet, die als Antigen bezeichnet wird. Wenn ein Antikörper sein Ziel findet, bindet er an das Antigen und hilft dem Immunsystem, die erkrankte Zelle abzutöten.
„Ein Antikörper ist wie ein Schlüssel, der an eine bestimmte Tür angepasst ist“, sagt Dumbrava.Monoklonale Antikörper sind Medikamente, die den Nutzen natürlicher Antikörper und ihre Fähigkeit zur Bekämpfung von Krebs und anderen Krankheiten kopieren sollen, fügt Zha hinzu.
Wie monoklonale Antikörper zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden
Monoklonale Antikörper werden zur Behandlung vieler Krebsarten eingesetzt. Sie werden den Patienten durch eine Infusion verabreicht und können allein oder in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen angewendet werden. Jeder monoklonale Antikörper wirkt auf eine oder mehrere Arten, abhängig von dem Antigen, auf das er abzielt.
Einige monoklonale Antikörper binden direkt an die Krebszellen, um sie abzutöten. Da sie auf spezifische Rezeptoren in den Zellen abzielen, werden diese monoklonalen Antikörper als gezielte Therapien bezeichnet. Ein Beispiel ist Trastuzumab (Herceptin), das zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs und Magenkrebs eingesetzt wird.“Trastuzumab bindet an die HER2-Rezeptoren auf den Krebszellen und verhindert deren Vermehrung, was das Wachstum stoppt und das Fortschreiten des Krebses verlangsamt“, sagt Dumbrava.
Andere monoklonale Antikörper helfen, die weißen Blutkörperchen des Immunsystems hochzufahren. „Durch die Verbesserung der weißen Blutkörperchen können monoklonale Antikörper Ihr Immunsystem effektiver bei der Abtötung des Tumors machen“, sagt Zha. Ein Beispiel ist Nivolumab, das auf den PD-1-Rezeptor abzielt. Nivolumab ist eine Art von Immuntherapie, die verwendet wird, um Darmkrebs, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Melanom, Lymphom und einige Kopf- und Halskrebs zu behandeln.Immuntherapeutika wie Nivolumab können manchmal schwere Nebenwirkungen wie Entzündungen im Dickdarm oder in der Lunge verursachen. „Das Immunsystem wird zu stark und greift normales Gewebe an“, sagt Dumbrava.
Um die Entzündung zu behandeln, stoppt der Patient die Immuntherapie und erhält Steroide. Wenn die Steroide nicht funktionieren, können einige Patienten einen anderen monoklonalen Antikörper erhalten, um die Entzündung zu senken. „Es ist faszinierend, dass wir monoklonale Antikörper verwenden, um Nebenwirkungen von anderen monoklonalen Antikörpern zu behandeln“, sagt Dumbrava.
Entwicklung monoklonaler Antikörper zur effektiveren Behandlung von Krebs
„Monoklonale Antikörper reichen oft noch nicht aus, um die Tumorzellen selbst abzutöten“, sagt Zha. So können sie weiter modifiziert werden, um noch effektiver zu sein, fügt er hinzu. Ein Ansatz besteht darin, bispezifische Antikörper herzustellen. „Ein Ende des y-förmigen Antikörpers ist an die Tumorzelle gebunden und das andere Ende ist mit einem weißen Blutkörperchen fusioniert“, sagt Zha. „Dann töten die weißen Blutkörperchen den Tumor.“
Ein anderer Ansatz besteht darin, ein Chemotherapeutikum an einen monoklonalen Antikörper zu binden. Diese werden Antikörper-Wirkstoff-Konjugate genannt. „Mit diesem Ansatz wird eine Chemotherapie an die Krebszellen abgegeben, während gesunde Zellen vermieden werden“, sagt Dumbrava. „Es ist wie ein trojanisches Pferd.“ Ein Beispiel ist Trastuzumab Emtansine, das den monoklonalen HER2-Antikörper Trastuzumab mit dem Chemotherapeutikum Emtansine kombiniert. Wenn sich Trastuzumab mit dem HER2-Antigen verbindet, das auf den Krebszellen exprimiert wird, dringt Emtansin in die Krebszelle ein und tötet sie ab.Die CAR-T-Zell-Therapie basiert ebenfalls auf einem monoklonalen Antikörper, der als chimärer Antigenrezeptor (CAR) bekannt ist. Eine Art von weißen Blutkörperchen, die als T-Zelle bezeichnet wird, wird einem Patienten durch einen Prozess wie eine Blutentnahme entfernt. Im Labor, sagt Dumbrava, werden die T-Zellen modifiziert, um den monoklonalen CAR-Antikörper zu produzieren, der es den T-Zellen ermöglicht, sich an spezifische Antigene auf den Tumorzellen zu binden. Die manipulierten CAR-T-Zellen werden dann wieder in den Patienten reinfundiert. „Mit der CAR-T-Zell-Therapie verwenden wir einen monoklonalen Antikörper, um Ihr Immunsystem spezifischer auf den Tumor abzuzielen und ihn abzutöten“, sagt Zha.Obwohl derzeit nur von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung einiger Arten von B-Zell-Lymphomen und akuter lymphoblastischer Leukämie zugelassen, sind Studien im Gange, um den Einsatz der CAR-T-Zelltherapie oder ähnlicher Therapien bei soliden Tumoren wie Lungen-, Brust- oder Leberkrebs zu untersuchen.
Monoklonale Antikörper Nebenwirkungen variieren, sind aber in der Regel mild
Im Vergleich zur Chemotherapie sind monoklonale Antikörper präzise in der Art, wie sie Krebszellen angreifen. „Weil sie gezielter sind, sind sie in der Regel sicherer für Patienten“, sagt Zha. Weniger normale Zellen sind von der Therapie betroffen, was zu weniger Nebenwirkungen führt.
Dumbrava sagt jedoch, dass es immer noch Risiken gibt. Einige der häufigsten leichten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall und Hautausschläge. Einige Patienten reagieren auch allergisch auf die Infusion, so dass sie in Nesselsucht ausbrechen oder Juckreiz verspüren können.
Nebenwirkungen von monoklonalen Antikörpern können schwerwiegend sein. Obwohl es selten ist, kann die allergische Reaktion auf die Infusion lebensbedrohlich werden. Andere seltene, aber schwerwiegende Bedenken sind verminderte Blutzellzahlen, Blutungen oder Probleme mit Herz oder Lunge.
Wie behandeln monoklonale Antikörper COVID-19?
Krebs ist nicht die einzige Krankheit, die mit monoklonalen Antikörpern behandelt wird. Sie werden auch zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis sowie anderer Krankheiten wie Graft-versus-Host-Erkrankungen eingesetzt.
Derzeit wird es als Behandlungsoption für das Coronavirus (COVID-19) untersucht. „Genau wie wir einen Antikörper gegen Krebs identifizieren, haben wir den gleichen Ansatz, um den Antikörper gegen das Virus zu identifizieren“, sagt Zha, der Institutsleiter von MD Andersons Plattform Oncology Research for Biologics and Immunotherapy Translation (ORBIT) ist, die sich auf die Entwicklung monoklonaler Antikörper spezialisiert hat. Als Teil unserer Therapeutics Discovery Division arbeiten die Forscher, Arzneimittelentwickler und Kliniker von ORBIT zusammen, um Patienten schneller als je zuvor neue, effektivere Therapien zur Verfügung zu stellen. „Wir nennen es’Bank am Krankenbett'“, sagt Zha.Aufgrund der einzigartigen Struktur von ORBIT haben Zha und sein Team daran gearbeitet, eine Behandlung für das Coronavirus mit Antikörpern von Patienten zu entwickeln, die sich von dem Virus erholt haben. Durch eine ausgeklügelte Technologie, die als Klonen einzelner B-Zellen bezeichnet wird, kann das ORBIT-Team die B-Zellen eines wiederhergestellten Patienten sortieren und den Antikörper identifizieren, der mit dem COVID-19-Protein übereinstimmt.“Die Hoffnung ist, dass diese Antikörper das Virus neutralisieren und verhindern können, dass es mehr normales Gewebe infiziert“, sagt Zha. Mithilfe von Mausmodellen haben sie das COVID-19-Ziel bereits identifiziert und die Methodik für die nächsten Schritte in der Arzneimittelentwicklung festgelegt.
Die Zha blickt hoffnungsvoll in die Zukunft. „Es ist eine sehr gute Zeit für die Entdeckung von Antikörpern und für Patienten“, sagt er.
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