Denken Sie darüber nach

• Listen Sie die beiden definierenden Merkmale der adaptiven Immunität auf.
• Erklären Sie den Unterschied zwischen einer primären und sekundären Immunantwort.
• Wie unterscheiden sich humorale und zelluläre Immunität?

Abbildung 2. Ein Antigen ist ein Makromolekül, das mit Komponenten des Immunsystems reagiert. Ein gegebenes Antigen kann mehrere Motive enthalten, die von Immunzellen erkannt werden.

Abbildung 3. Ein typisches Proteinantigen hat mehrere Epitope, was durch die Fähigkeit von drei verschiedenen Antikörpern gezeigt wird, an verschiedene Epitope desselben Antigens zu binden.Ein Grund, warum die dreidimensionale Komplexität von Antigenen so wichtig ist, ist, dass Antikörper und T-Zellen nicht ein ganzes Antigen erkennen und mit ihm interagieren, sondern mit kleineren exponierten Regionen auf der Oberfläche von Antigenen, die Epitope genannt werden. Ein einzelnes Antigen kann mehrere verschiedene Epitope besitzen (Abbildung 2), und verschiedene Antikörper können an verschiedene Epitope desselben Antigens binden (Abbildung 3). Zum Beispiel ist das bakterielle Flagellum eine große, komplexe Proteinstruktur, die Hunderte oder sogar Tausende von Epitopen mit einzigartigen dreidimensionalen Strukturen besitzen kann. Darüber hinaus enthalten Flagellen verschiedener Bakterienarten (oder sogar Stämme derselben Art) einzigartige Epitope, die nur durch spezifische Antikörper gebunden werden können.

Die Größe eines Antigens ist ein weiterer wichtiger Faktor für sein antigenes Potenzial. Während große antigene Strukturen wie Flagellen mehrere Epitope besitzen, sind einige Moleküle zu klein, um selbst antigen zu sein. Solche Moleküle, Haptene genannt, sind im Wesentlichen freie Epitope, die nicht Teil der komplexen dreidimensionalen Struktur eines größeren Antigens sind. Damit ein Hapten Antigen wird, muss es zuerst an ein größeres Trägermolekül (normalerweise ein Protein) binden, um ein konjugiertes Antigen zu erzeugen. Die als Reaktion auf das konjugierte Antigen produzierten haptenspezifischen Antikörper können dann mit unkonjugierten freien Haptenmolekülen interagieren. Es ist nicht bekannt, dass Haptene mit bestimmten Krankheitserregern in Verbindung gebracht werden, aber sie sind für einige allergische Reaktionen verantwortlich. Zum Beispiel verursacht das Hapten Urushiol, ein Molekül, das im Öl von Pflanzen gefunden wird, die Giftefeu verursachen, eine Immunantwort, die zu einem schweren Hautausschlag führen kann (Kontaktdermatitis genannt). In ähnlicher Weise kann das Haptenpenicillin allergische Reaktionen auf Arzneimittel der Penicillin-Klasse hervorrufen.

Antikörper

Antikörper (auch Immunglobuline genannt) sind Glykoproteine, die sowohl im Blut als auch in Gewebeflüssigkeiten vorhanden sind. Die Grundstruktur eines Antikörpermonomers besteht aus vier Proteinketten, die durch Disulfidbindungen zusammengehalten werden (Abbildung 4). Eine Disulfidbindung ist eine kovalente Bindung zwischen den Sulfhydryl-R-Gruppen zweier Cysteinaminosäuren. Die beiden größten Ketten sind identisch und werden als schwere Ketten bezeichnet. Die beiden kleineren Ketten sind ebenfalls identisch und werden als leichte Ketten bezeichnet. Zusammengefügt bilden die schweren und leichten Ketten eine Y-förmige Grundstruktur.

Abbildung 4. (a) Die typische Vierkettenstruktur eines generischen Antikörpermonomers. (b) Die entsprechende dreidimensionale Struktur des Antikörpers IgG. (credit b: Modifikation der Arbeit von Tim Vickers)

Die beiden „Arme“ des Y-förmigen Antikörpermoleküls sind als Fab-Region bekannt, für „Fragment der Antigenbindung.“ Das andere Ende der Fab-Region ist die variable Region, die als Ort der Antigenbindung dient. Die Aminosäuresequenz in der variablen Region bestimmt die dreidimensionale Struktur und damit das spezifische dreidimensionale Epitop, an das die variable Region binden kann. Obwohl die Epitopspezifität der Fab-Regionen für jeden Arm eines einzelnen Antikörpermoleküls identisch ist, zeigt diese Region ein hohes Maß an Variabilität zwischen Antikörpern mit unterschiedlichen Epitopspezifitäten. Die Bindung an die Fab-Region ist für die Neutralisierung von Pathogenen, die Agglutination oder Aggregation von Pathogenen und die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität erforderlich.

Die konstante Region des Antikörpermoleküls umfasst den Stamm des Y und den unteren Teil jedes Arms des Y. Der Stamm des Y wird auch als Fc-Region für „Fragment der Kristallisation“ bezeichnet und ist der Ort der Komplementfaktorbindung und Bindung an Phagozytenzellen während der antikörpervermittelten Opsonisierung.

Antikörperklassen

Die konstante Region eines Antikörpermoleküls bestimmt seine Klasse oder seinen Isotyp. Die fünf Klassen von Antikörpern sind IgG, IgM, IgA, IgD und IgE. Jede Klasse besitzt einzigartige schwere Ketten, die mit den griechischen Buchstaben γ, μ, α, δ bzw. ε bezeichnet sind. Antikörperklassen zeigen auch wichtige Unterschiede in der Häufigkeit in Serum, Anordnung, Körperwirkungsorten, funktionellen Rollen und Größe (Tabelle 1).IgG ist ein Monomer, das mit Abstand der am häufigsten vorkommende Antikörper im menschlichen Blut ist und etwa 80% des gesamten Serumantikörpers ausmacht. IgG dringt effizient in Geweberäume ein und ist die einzige Antikörperklasse mit der Fähigkeit, die Plazentaschranke zu überwinden und dem sich entwickelnden Fötus während der Schwangerschaft passive Immunität zu verleihen. IgG ist auch die vielseitigste Antikörperklasse in Bezug auf seine Rolle in der körpereigenen Abwehr gegen Krankheitserreger.IgM wird zunächst in einer monomeren membrangebundenen Form hergestellt, die als Antigen-bindender Rezeptor auf B-Zellen dient. Die abgesonderte Form von IgM baut sich zu einem Pentamer mit fünf IgM-Monomeren zusammen, die durch eine Proteinstruktur namens J-Kette miteinander verbunden sind. Obwohl die Lage der J-Kette relativ zu den Fc-Regionen der fünf Monomere verhindert, dass IgM einige der Funktionen von IgG erfüllt, machen die zehn verfügbaren Fab-Stellen, die mit einem pentameren IgM assoziiert sind, es zu einem wichtigen Antikörper im Arsenal der Abwehrkräfte des Körpers. IgM ist der erste Antikörper, der von B-Zellen während der primären und sekundären Immunantwort produziert und sezerniert wird, was pathogenspezifisches IgM zu einem wertvollen diagnostischen Marker bei aktiven oder kürzlich aufgetretenen Infektionen macht.

IgA macht etwa 13% des gesamten Serumantikörpers aus, und sekretorisches IgA ist die häufigste und am häufigsten vorkommende Antikörperklasse in den Schleimsekreten, die die Schleimhäute schützen. IgA kann auch in anderen Sekreten wie Muttermilch, Tränen und Speichel gefunden werden. Sekretorisches IgA wird in eine dimere Form mit zwei Monomeren zusammengebaut, die durch eine Proteinstruktur verbunden sind, die sekretorische Komponente genannt wird. Eine der wichtigen Funktionen von sekretorischem IgA besteht darin, Krankheitserreger im Schleim einzufangen, damit sie später aus dem Körper ausgeschieden werden können.Ähnlich wie IgM ist IgD ein membrangebundenes Monomer auf der Oberfläche von B-Zellen, wo es als Antigen-bindender Rezeptor dient. IgD wird jedoch nicht von B-Zellen sezerniert und nur Spurenmengen werden im Serum nachgewiesen. Diese Spuren stammen höchstwahrscheinlich aus dem Abbau alter B-Zellen und der Freisetzung von IgD-Molekülen aus ihren Zytoplasmamembranen.IgE ist die am wenigsten vorkommende Antikörperklasse im Serum. Wie IgG wird es als Monomer ausgeschieden, aber seine Rolle bei der adaptiven Immunität beschränkt sich auf die antiparasitäre Abwehr. Die Fc-Region von IgE bindet an Basophile und Mastzellen. Die Fab-Region des gebundenen IgE interagiert dann mit spezifischen Antigenepitopen, wodurch die Zellen starke entzündungsfördernde Mediatoren freisetzen. Die Entzündungsreaktion, die aus der Aktivierung von Mastzellen und Basophilen resultiert, hilft bei der Abwehr von Parasiten, aber diese Reaktion ist auch für allergische Reaktionen von zentraler Bedeutung (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

Tabelle 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.	Neutralisation, Agglutination und Komplementaktivierung. Die Monomerform dient als B-Zell-Rezeptor.	Neutralisierung und Einfangen von Krankheitserregern in Schleim.	B-Zell-Rezeptor.	Aktivierung von Basophilen und Mastzellen gegen Parasiten und Allergene.

Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen

Verschiedene Antikörperklassen spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern. Diese Funktionen umfassen die Neutralisierung von Krankheitserregern, die Opsonisierung für Phagozytose, Agglutination, Komplementaktivierung und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität. Für die meisten dieser Funktionen stellen Antikörper auch eine wichtige Verbindung zwischen adaptiver spezifischer Immunität und angeborener unspezifischer Immunität her.

Bei der Neutralisation werden bestimmte Antikörper (IgG, IgM oder IgA) an Epitope auf der Oberfläche von Krankheitserregern oder Toxinen gebunden, wodurch deren Anhaftung an Zellen verhindert wird. Zum Beispiel kann sekretorisches IgA an spezifische Krankheitserreger binden und die anfängliche Anhaftung an Darmschleimhautzellen blockieren. In ähnlicher Weise können spezifische Antikörper an bestimmte Toxine binden, sie daran hindern, sich an Zielzellen zu binden und so ihre toxischen Wirkungen zu neutralisieren. Viren können durch denselben Mechanismus neutralisiert und daran gehindert werden, eine Zelle zu infizieren (Abbildung 5).

Abbildung 5. Die Neutralisation beinhaltet die Bindung spezifischer Antikörper an Antigene, die auf Bakterien, Viren und Toxinen gefunden werden, und verhindert, dass sie sich an Zielzellen anlagern.

Wie in Chemical Defense beschrieben, ist die Opsonisierung die Beschichtung eines Pathogens mit Molekülen wie Komplementfaktoren, C-reaktivem Protein und Serum-Amyloid A, um die Phagozytenbindung zu unterstützen, um die Phagozytose zu erleichtern. IgG-Antikörper dienen auch als ausgezeichnete Opsonine und binden ihre Fab-Stellen an spezifische Epitope auf der Oberfläche von Krankheitserregern. Phagozytische Zellen wie Makrophagen, dendritische Zellen, und Neutrophile haben Rezeptoren auf ihren Oberflächen, die den Fc-Teil der IgG-Moleküle erkennen und daran binden; somit hilft IgG solchen Phagozyten, sich an die von ihnen gebundenen Pathogene zu binden und diese zu verschlingen (Abbildung 6).

Abbildung 6. Antikörper dienen als Opsonine und hemmen die Infektion, indem sie Krankheitserreger zur Zerstörung durch Makrophagen, dendritische Zellen und Neutrophile markieren. Diese phagozytischen Zellen verwenden Fc-Rezeptoren, um an IgG-opsonisierte Pathogene zu binden und den ersten Schritt der Anheftung vor der Phagozytose einzuleiten.

Abbildung 7. Antikörper, insbesondere IgM-Antikörper, agglutinieren Bakterien, indem sie gleichzeitig an Epitope von zwei oder mehr Bakterien binden. Wenn mehrere Pathogene und Antikörper vorhanden sind, bilden sich Aggregate, wenn die Bindungsstellen von Antikörpern an separate Pathogene binden.

Bei der Agglutination oder Aggregation werden Krankheitserreger durch Antikörper zu großen Aggregaten vernetzt (Abbildung 7). IgG hat zwei Fab-Antigen-Bindungsstellen, die an zwei separate Pathogenzellen binden und diese verklumpen können. Wenn mehrere IgG-Antikörper beteiligt sind, können sich große Aggregate entwickeln; Diese Aggregate sind für die Nieren und die Milz leichter aus dem Blut zu filtern und für Phagozyten leichter zur Zerstörung aufzunehmen. Die pentamere Struktur von IgM liefert zehn Fab-Bindungsstellen pro Molekül und ist damit der effizienteste Antikörper für die Agglutination.

Eine weitere wichtige Funktion von Antikörpern ist die Aktivierung der Komplementkaskade. Wie im vorherigen Kapitel erläutert, ist das Komplementsystem ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Abwehrkräfte, der die Entzündungsreaktion fördert, Phagozyten an den Ort der Infektion rekrutiert, die Phagozytose durch Opsonisierung verstärkt und gramnegative bakterielle Krankheitserreger mit dem Membranangriffskomplex abtötet (MAC). Die Komplementaktivierung kann über drei verschiedene Wege erfolgen (siehe Abbildung 2 in Chemical Defenses), am effizientesten ist jedoch der klassische Weg, der die anfängliche Bindung von IgG- oder IgM-Antikörpern an die Oberfläche einer Pathogenzelle erfordert und die Rekrutierung und Aktivierung des C1-Komplexes ermöglicht.Eine weitere wichtige Funktion von Antikörpern ist die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), die die Abtötung von Krankheitserregern fördert, die zu groß sind, um phagozytiert zu werden. Dieser Prozess ist am besten für natürliche Killerzellen (NK-Zellen) charakterisiert, wie in Abbildung 8 gezeigt, kann aber auch Makrophagen und Eosinophile betreffen. ADCC tritt auf, wenn die Fab-Region eines IgG-Antikörpers an einen großen Erreger bindet; Fc-Rezeptoren auf Effektorzellen (z. B. NK-Zellen) binden dann an die Fc-Region des Antikörpers und bringen sie in die Nähe des Zielpathogens. Die Effektorzelle sezerniert dann starke Zytotoxine (z. B. Perforin und Granzyme), die den Erreger abtöten.

Abbildung 8. In diesem Beispiel von ADCC binden Antikörper an eine große pathogene Zelle, die für eine Phagozytose zu groß ist, und binden dann an Fc-Rezeptoren auf der Membran einer natürlichen Killerzelle. Diese Wechselwirkung bringt die NK-Zelle in die Nähe, wo sie den Erreger durch Freisetzung tödlicher extrazellulärer Zytotoxine abtöten kann.