Nach ihrem Umzug nach Los Angeles begann Amick ihre Karriere mit Gastrollen in Star Trek: The Next Generation (1989) und Baywatch (1989). Amick bekam ihre erste Pause, als Regisseur David Lynch sie als Kellnerin Shelly Johnson in der Fernsehserie Twin Peaks (1990-1991) auswählte. Amicks Charakter ertrug körperliche Misshandlung durch ihren kriminellen Ehemann Leo und war einer der beliebtesten Charaktere. Amick arbeitete noch zweimal mit Lynch zusammen und wiederholte ihre Rolle als Shelly im Prequel-Film Twin Peaks: Fire Walk with Me (1992) und in sieben Folgen der Twin Peaks Revival-Serie von 2017.1990 wurde Amick als Mandy in Don’t Tell Her It’s Me besetzt und porträtierte Amy in Tobe Hoopers Horrorfilm I’m Dangerous Tonight. 1991 wurde Amick in The Borrower besetzt. 1992 porträtierte Amick die Heldin Tanya Robertson im Stephen King-Horrorfilm Sleepwalkers. Im folgenden Jahr spielte sie in dem Thriller Love, Cheat & Steal (1993).

1993 wurde Amick als Lena Mathers in dem Spielfilm Dream Lover besetzt, einem Thriller, in dem sie zusammen mit James Spader die Hauptrolle spielte. 1995 wurden sie und Spader in dem Fernsehfilm The Courtyard wieder vereint. Das selbe Jahr, Amick erschien in der romantischen Komödie French Exit. 1996 wurde Amick in dem Science-Fiction-Thriller Bombshell besetzt. Amicks Rückkehr zum Netzwerkfernsehen erfolgte im Herbst 1995 mit der viel beachteten CBS Primetime Seifenoper Central Park West. 1997 trat sie in dem Film Wounded auf. Im Jahr 1998 spielte Amick für eine Saison beim Neustart von Fantasy Island auf ABC neben Malcolm McDowell.

Nach einem Jahrzehnt der Rollen, die die Publicity Twin Peaks hatte nicht entzünden, Amick wurde allmählich ein bemerkenswertes Gesicht im Fernsehen mit wiederkehrenden Rollen auf Gilmore Girls, ER, Jake in Progress, und Joey. Im Jahr 2006 war Amick Stammgast in der Sitcom Freddie, die anschließend abgesagt wurde.Amick gastierte in einer Reihe von Episoden des Serienthrillers Kidnapped auf NBC und spielte einen seltsamen und tödlichen Attentäter. Sie hatte auch eine wiederkehrende Rolle in der zweiten Staffel von Dawson’s Creek als Ersatzfilmlehrerin der Hauptfigur. Im Jahr 2007 hatte sie eine Hauptrolle in der kurzlebigen CBS-Musikserie Viva Laughlin.Amick hatte eine wiederkehrende Rolle in Staffel 2 von Gossip Girl als Nate Archibalds „Cougar“ Liebesinteresse, und sie erscheint auch in der zweiten Staffel der Showtime-Serie Californication. Im Jahr 2008 spielte Amick als Christian Slaters Frau in der NBC-Serie My Own Worst Enemy. Im Jahr 2010 spielte Amick Danielle Marchetti in der FX-Serie Damages.

2011 trat sie in dem postapokalyptischen Film Priest auf. Im Jahr 2013 begann Amick in dem lebenslangen übernatürlichen Drama Witches of East End neben Julia Ormond, Rachel Boston und Jenna Dewan zu spielen. Amicks Charakter Wendy Beauchamp war ursprünglich ein Gaststar, aber sie wurde später eine dauerhafte Figur, nachdem sie die Pilotfolge gedreht hatte. Am 6. August 2015 trat Amick der Besetzung von American Horror Story: Hotel als Mutter bei, deren Sohn krank ist. Seit 2017 ist Amick als Alice Cooper, Betty Coopers Mutter, in der CW-Fernsehserie Riverdale zu sehen.